編者按：2014年婦科腫瘤治療有了顯著(zhù)的進(jìn)展，包括貝伐珠單抗增加了宮頸癌和卵巢癌的適用證。整理自Medscape對Maurie Markman教授就貝伐珠單抗在婦科腫瘤應用進(jìn)展進(jìn)行了采訪(fǎng)，詳情如下：

    宮頸癌

    今年關(guān)于宮頸癌治療的最重要研究是婦科腫瘤小組發(fā)表的研究結果，該項研究在復發(fā)性或轉移性宮頸癌的細胞毒藥物化療方案中增加抗血管生成藥物——貝伐珠單抗的作用進(jìn)行了比較[1].化療的基礎藥物是順鉑+紫杉醇或者托泊替康+紫杉醇。（注：這一研究同時(shí)比較了這兩種聯(lián)合化療方案的相對活性，結果發(fā)現兩種方案之間沒(méi)有明顯差異。）在化療方案中增加貝伐珠單抗能夠提高客觀(guān)緩解率（48% vs 36%;P=0.008），延長(cháng)疾病進(jìn)展的時(shí)間（中位數分別為：8.2個(gè)月和5.9個(gè)月；風(fēng)險比[HR],0.67;P=0.002），并且最重要的是能夠延長(cháng)總生存期（中位數分別為：17.0個(gè)月和13.3個(gè)月；HR,0.71;P=0.004）。抗血管生成藥物聯(lián)合化療會(huì )增加高血壓（>2級：25% vs 2%）、胃腸瘺（>3級：3% vs 0%）和血栓相關(guān)不良反應（>3級：8% vs 1%）的風(fēng)險。

    這些數據提示，存在瘺或深靜脈血栓的情況下應用貝伐珠單抗時(shí)要謹慎。這些情況在難治性或轉移性宮頸癌的患者中并不罕見(jiàn)。

    意識到貝伐珠單抗在轉移性宮頸癌細胞毒性化療方案中的有益影響后，美國食品藥物管理局在8月14日正式批準貝伐珠單抗的這一適應征。

    卵巢癌

    2014年發(fā)表的許多研究都有可能對卵巢癌未來(lái)的治療或預防產(chǎn)生影響。

    已經(jīng)有研究證明BRCA胚系突變的患者進(jìn)行預防性雙側卵巢切除術(shù)可以大幅度降低以后發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險。然而，直到今年一項具有里程碑意義的研究發(fā)表，該研究是一國際注冊中超過(guò)5500例具有這種突變患者的隨訪(fǎng)報告，該做法對總生存期的影響（由于所有原因）是不確定的。這項研究明確預防性雙側卵巢切除術(shù)后，BRCA1和BRCA2突變基因攜帶者一生中卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險會(huì )降低80%,而且所有原因的死亡率會(huì )下降77%[2].

    貝伐珠單抗治療卵巢癌的效果在一些臨床設置（一線(xiàn)治療，復發(fā)性，潛在地對鉑類(lèi)敏感，鉑類(lèi)耐藥）的3期隨機試驗進(jìn)行了研究。可能該研究中最令人印象深刻的結果是在今年同行評議的文獻綜述中報道的，該綜述中包含了對鉑類(lèi)治療抵抗的卵巢癌患者[3].

    AURELIA試驗一項非常具有創(chuàng )新性的試驗設計，允許研究者從3種生物學(xué)上或臨床上客觀(guān)緩解率較高的單一化療藥物中選擇一種（聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素，每周應用紫杉醇或者拓撲替康）[4].在試驗組中，將貝伐珠單抗加入到這些藥物中的一種中。

    抗血管生成藥物+化療可以明顯延長(cháng)無(wú)進(jìn)展生存期（中位數：6.7個(gè)月 vs 3.4個(gè)月；HR,0.48;P<0.001）。此外，增加貝伐珠單抗后客觀(guān)緩解率提高了2倍多（27.3% vs 11.8%;P=0.001）。盡管包含貝伐珠單抗的試驗組中總生存期有了一定的提高（中位數：16.6個(gè)月 vs 13.3個(gè)月；HR,0.85;P<0.174），但是這一差異沒(méi)有統計學(xué)意義。關(guān)于總生存期，要注意的很重要的一點(diǎn)是，對照組中大約40%的患者最終在應用指定方案治療后，疾病發(fā)生進(jìn)展，改用了抗血管生成藥物。

    有趣的是，應用包含貝伐珠單抗的方案后，患者的腹痛的發(fā)病率有了明顯的下降。有明確的跡象表明這一方案對臨床上癌癥相關(guān)的癥狀的減輕存在有利的影響[4].

    最后，值得注意的是，AURELIA試驗是首個(gè)顯示新的治療方案對鉑類(lèi)抵抗的卵巢癌患者的治療評價(jià)項目（無(wú)進(jìn)展生存期）中占優(yōu)勢的3期試驗。很可能是由于這一重要的結果，美國食品藥品管理局最近批準貝伐單抗聯(lián)合化療用于臨床中難治性患者的治療。

    另一個(gè)令人興奮的新策略是，將PARP抑制劑olaparib作為對鉑類(lèi)化療方案二次敏感的卵巢癌患者維持治療方案。II期試驗最新的結果顯示，對于BRCA突變的患者而言，這種治療方案對疾病進(jìn)展的時(shí)間有獲益的影響。與安慰劑對照組患者相比，這一隨機試驗中應用olaparib的患者疾病進(jìn)展時(shí)間將近翻了3倍（11.2個(gè)月 vs 4.3個(gè)月；HR,0.18;P<0.0001）。BRCA野生型患者應用olaparib治療后，疾病進(jìn)展的時(shí)間也有所延長(cháng)（中位數：7.4個(gè)月 vs 5.5個(gè)月；HR,0.54;P=0.0075），但是這種差異不像突變陽(yáng)性的患者中那么大。被隨機分配到安慰劑組或olaparib組患者的總生存期沒(méi)有明顯差異，但是，對照組中很大比例的患者最后都應用了PARP抑制劑治療。

    在Markman教授看來(lái)，FDA咨詢(xún)委員會(huì )投票反對批準這種藥物用于卵巢癌患者的治療[5],是不太適當的。（注：寫(xiě)這篇評述時(shí)，關(guān)于這一問(wèn)題FDA還未做出最終決定。）還有很多關(guān)于卵巢癌治療，腫瘤學(xué)家會(huì )感興趣的研究，但是它們對疾病治療的最終影響比起之前提到的結果仍然不夠確切。這些研究主要包括以下幾個(gè)：

    ※  證據表明在作為鉑類(lèi)化療方案后的維持治療方案，抗血管生成藥物帕唑帕尼可以延長(cháng)疾病進(jìn)展的時(shí)間（但也存在很多的臨床相關(guān)不良反應）[6].

    ※  證據表明每周應用卡鉑+紫杉醇對嚴重不良反應存在有利的影響，但是作為卵巢癌的原始治療時(shí)對生存期結果沒(méi)有影響[7].

    ※  證據表明在復發(fā)性卵巢癌患者中，與單純應用紫杉醇治療相比，試驗性抗血管生成藥物trebananib+紫杉醇方案可以延長(cháng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期[8].

    ※  證據表明在復發(fā)性、可能對鉑類(lèi)治療敏感的卵巢癌患者中，與olaparib單藥治療相比，試驗性抗血管生成藥物西地尼布+olaparib可以延長(cháng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期[9].

    回顧

    在過(guò)去的一年里，有很多可能顯著(zhù)改善女性盆腔惡性腫瘤預后的相關(guān)文獻發(fā)表。

    參考文獻：

    [1]Tewari KS, Sill MW, Long HJ, et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med. 2014;370:734-743.

    [2]Finch APM, Lubinski J, Moller P, et al. Impact of oophorectomy on cancer incidence and mortality in women with a BRCA1 or BRCA 2 mutation. J Clin Oncol. 2014;32:1547-1553.

    [3]Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, et al. Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: The AURELIA open-label randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2014;32:1302-1308.

    [4]Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective **ysis of outcomes by BRCA status in a randomized phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15:852-861.

    [5]Markman M. Lack of justification for delaying regulatory approval of olaparib in ovarian cancer. Am J Hematol Oncol.2014;10:25-27.

    [6]Du Bois A, Floquet A, Kim J-W, et al. Incorporation of pazopanib in maintenance therapy of ovarian cancer. J Clin Oncol. 2014; 32:3374-3382.

    [7]Pignata S, Scambia G, Katsaros D, et al. Carboplatin plus paclitaxel once a week versus every 3 weeks in patients with advanced ovarian cancer （MITO-7）： A randomized, multicentre open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15:396-405. Abstract[8]Monk BJ, Poveda A, Vergote I, et al. Anti-angiopoietin therapy with trebananib for recurrent ovarian cancer （TRINOA-1）： A randomized, multicentre, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15:799-808.

    [9]Liu JF, Barry WW, Birrer M, et al. Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomized phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15:1207-1214.