目前對(duì)局部晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)進(jìn)行放療(RT)后的局部失敗率仍然較高。因此仍需繼續(xù)對(duì)RT劑量強(qiáng)化策略進(jìn)行考察，這其中包括大分割策略，借助大分割策略，可利用加速RT從而可能達(dá)到改善患者結(jié)局的目的。但是，目前劑量漸進(jìn)式大分割放療的最大耐受劑量(MTD)尚未得到充分明確。對(duì)此，美國(guó)威斯康辛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的DonaldM.Cannon博士等人進(jìn)行了考察，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于2013年10月21日在線出版的《JournalofClinicalOncology》上。

    研究設(shè)計(jì)

    共有79例NSCLC患者被招募進(jìn)入該項(xiàng)前瞻性單中心I期試驗(yàn)中，患者在劑量漸進(jìn)式大分割RT同時(shí)不同步進(jìn)行化療。通過調(diào)強(qiáng)放療的放射，按放射性肺炎風(fēng)險(xiǎn)對(duì)各層級(jí)患者各分割劑量進(jìn)行遞增，在5周時(shí)間每日進(jìn)行放療，25個(gè)分割的RT劑量為57至85.5Gy。該研究中的MTD定義為，嚴(yán)重毒性風(fēng)險(xiǎn)≤20%時(shí)的最大劑量。
 

    研究結(jié)果

    該研究過程中未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)3級(jí)肺炎事件，試驗(yàn)期間未得到急性毒性事件的MTD。然而研究人員經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間隨訪后發(fā)現(xiàn)，有6例患者出現(xiàn)4至5級(jí)毒性事件，且與總劑量間存在關(guān)聯(lián)(P=0.004)。該研究確定，MTD為25個(gè)分割，63.25Gy。此外，晚期4至5級(jí)毒性由中央及門周結(jié)構(gòu)受損所致，與近端支氣管樹劑量有關(guān)。

    盡管這項(xiàng)劑量遞增模型從臨床角度顯著限制了肺炎的發(fā)生率，但仍出現(xiàn)了劑量限定性毒性事件，毒性事件主要為包括中央及門周結(jié)構(gòu)在內(nèi)的晚期毒性事件。該研究確認(rèn)得到的近端支氣管樹損傷表明，今后需謹(jǐn)慎進(jìn)行調(diào)強(qiáng)劑量治療，進(jìn)行大分割治療時(shí)更應(yīng)謹(jǐn)慎。
 

    研究背景

    目前放療(RT)仍是局部晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的基礎(chǔ)性治療手段。在現(xiàn)代影像及治療規(guī)劃方法確立前，由放療腫瘤組(RTOG)進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)表明，增加RT劑量可改善局部控制情況，并確立了傳統(tǒng)分割方式下，60Gy的基準(zhǔn)劑量。一項(xiàng)臨床I/II期研究證明，69.6Gy劑量(每日兩次)的治療策略優(yōu)于低于該值的劑量，但一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)比研究表明，該值并不顯著優(yōu)于60Gy劑量。多數(shù)與化療同步進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)表明，60至66Gy劑量治療患者仍可出現(xiàn)約30%的局部復(fù)發(fā)率。鑒于此類結(jié)果不佳，因此仍需繼續(xù)考察得到可改善患者結(jié)局的調(diào)強(qiáng)治療策略。

    相關(guān)回顧性及非隨機(jī)前瞻性研究數(shù)據(jù)均表明，對(duì)NSCLC進(jìn)行治療時(shí)，進(jìn)一步地增加劑量可能與較佳結(jié)局有關(guān)。然而，局部晚期患者通過傳統(tǒng)分割的大于60Gy調(diào)強(qiáng)劑量治療時(shí)，其獲益情況尚無得到I級(jí)實(shí)證支持。近期RTOG一項(xiàng)針對(duì)局部晚期NSCLC患者進(jìn)行的隨機(jī)研究表明，在同步接收化療的情況下，與60Gy相比，接受74Gy劑量治療患者的生存率較差。

    連續(xù)加速超分割放療試驗(yàn)結(jié)果表明，作為純調(diào)強(qiáng)劑量的替代手段，加速治療方案可在縮短治療總時(shí)長(zhǎng)的同時(shí)改善患者結(jié)局。然而，然而，這種高分割調(diào)強(qiáng)劑量方案存在著極大地邏輯問題。作為替代手段，大分割放療可更為便捷地縮短整個(gè)放療時(shí)間。

    為通過較大人群覆蓋度，考察大分割調(diào)強(qiáng)放療的安全性及可行性，本文作者進(jìn)行了一項(xiàng)按分割劑量調(diào)強(qiáng)的臨床I期試驗(yàn)。鑒于患者對(duì)大分割RT及同步化療時(shí)的毒性增加存在憂慮，允許患者進(jìn)行序貫化療，而非同步化療。調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)可最大程度地降低正常組織受到的放療劑量。放療生物學(xué)模型表明，放療時(shí)間縮短至小于5周(25個(gè)分割)時(shí)，可按照肺炎風(fēng)險(xiǎn)正常組織并發(fā)癥概率(NTCP)模型對(duì)每分割劑量(及總劑量)進(jìn)行遞增。業(yè)已發(fā)布的初期結(jié)果表明，未出現(xiàn)研究預(yù)定的初級(jí)劑量限定性毒性事件(DLT)，即3級(jí)及以上級(jí)別肺炎事件，也未發(fā)生及次級(jí)劑量限定性毒性事件，即4級(jí)及以上的食管炎事件。根據(jù)更為成熟的結(jié)果，本文在公布支持性劑量-效果數(shù)據(jù)的同時(shí)，對(duì)其他DLT，尤其是晚期效應(yīng)進(jìn)行了報(bào)告。