在早些時(shí)候的研究工作中， Taylor 實(shí)驗室確定了 VCP 突變是 肌萎縮側索硬化癥 和相關(guān)多系統蛋白病的病因。然而直到現在對于這些錯誤致病的機制仍知之甚少。最新的研究發(fā)現分別以?xún)善芯空撐男问桨l(fā)表在6月20日和8月15日的《細 胞》（Cell）雜志上。
 

    肌萎縮側索硬化癥 又稱(chēng) Lou Gehrig 病，俗稱(chēng)“漸凍人”,是一種大腦和脊椎中控制運動(dòng)的神經(jīng)細胞漸進(jìn)性退化的疾病，在美國每年大約有5,600人確診。當前沒(méi)有有效的治療方法，通常在5年內死亡。

    研究人員將肌萎縮側索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis , ALS）與其他神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)致病基因的突變，與細胞中某些蛋白質(zhì)和相關(guān)分子的毒性累積聯(lián)系起來(lái)。這項發(fā)表在近期《細胞》（Cell）雜志上的研究，為開(kāi)發(fā)出對抗這些破壞性疾病的治療提供了一種新方法。

    研究結果提供了首個(gè)證據，證實(shí)一種名為 VCP 的基因對分解和清除累積于 RNA 顆粒（ RNA granule）這一臨時(shí)結構中的蛋白質(zhì)和 RNA 分子起重要的作用。 RNAs 執行著(zhù)包括蛋白質(zhì)生成在內的各種重要細胞功能。 RNA 顆粒支持了 RNA 的正常運作。

    在 肌萎縮側索硬化癥 和相關(guān)神經(jīng)退行性疾病中， RNA 顆粒的組裝和清除過(guò)程受損。與顆粒相關(guān)的蛋白質(zhì)和 RNAs 往往累積在患者的神經(jīng)細胞中。這一研究揭示了 VCP 突變有可能是如何推動(dòng)這一過(guò)程和神經(jīng)退行性疾病的。

    “這些研究結果具有重要意義，它解釋了與包括肌萎縮側索硬化癥、額顳癡呆以及稱(chēng)作為多系統蛋白病（multisystem proteinopathy）的大腦、肌肉和骨骼相關(guān)疾病在內的各種神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的這一過(guò)程，”論文的共同通訊作者、St. Jude兒童研究醫院發(fā)育神經(jīng)科學(xué)系成員J. Paul Taylor , M.D說(shuō)。

    “這項研究的一個(gè)重要之處在于，它提供了關(guān)于不同遺傳突變如何全部影響應激顆粒的一個(gè)統一假說(shuō)，表明了解應激顆粒動(dòng)態(tài)以及如何操控它們，有可能有利于治療這些疾病，”論文的共同通訊作者、科羅拉多大學(xué)化學(xué)和生物化學(xué)系和霍華德休斯醫學(xué)研究所Roy Parker博士說(shuō)。

    論文的共同第一作者、Parker 實(shí)驗室博士后人員 Regina-Maria Kolaitis 說(shuō)，新研究將 VCP 突變與 RNA 調控破壞聯(lián)系到一起，而之前的研究證實(shí)了它與神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展之間的聯(lián)系。

    這項研究工作將焦點(diǎn)放在一類(lèi)稱(chēng)作為應激顆粒的 RNA 顆粒上。它們是由蛋白質(zhì)和累積在細胞質(zhì)中響應壓力的m RNA 分子所組成。壓力細胞不希望浪費能量來(lái)生成不必要的蛋白質(zhì)。細胞利用應激顆粒這一機制來(lái)停止蛋白質(zhì)生成，直至應激顆粒分解，細胞環(huán)境恢復正常。

    應激顆粒中包含有如 TDP-43、FUS、hnRNPA1 和 hnRNPA2B1 等調控基因活性的 RNA 結合蛋白。這些蛋白質(zhì)突變也可引起 肌萎縮側索硬化癥 和相關(guān)疾病。

    Kolaitis 說(shuō)：“ VCP 在細胞中具有許多的功能，但它不是一種 RNA 結合蛋白，直到現在我們才將它與應激顆粒或 RNA 加工聯(lián)系到一起。這項研究為了解疾病過(guò)程，闡明 VCP 在維持細胞健康中的作用提供了一扇新窗口。”

    在這項研究中，研究人員利用酵母確定了影響應激顆粒的形成和行為的125個(gè)基因組成的網(wǎng)絡(luò )。其中一個(gè)基因CDC48似乎在該網(wǎng)絡(luò )中發(fā)揮中心作用，在酵母中它的功能與 VCP 相似。此外，還確定了許多與自噬過(guò)程有關(guān)的基因，細胞通常利用自噬來(lái)分解和回收不需要的分子，包括蛋白質(zhì)。

    用酵母和哺乳動(dòng)物細胞開(kāi)展實(shí)驗，研究人員證實(shí)自噬清除了應激顆粒，而當 VCP 突變時(shí)這一機制停止運轉。研究人員還報告，在CDC48或 VCP 突變后應激顆粒發(fā)生了累積。

    “這項工作表明，激活自噬有助于細胞清除應激顆粒，從而為治療神經(jīng)退行性疾病提供了一種新方法，” Taylor 說(shuō)。