保持對稱(chēng)是發(fā)育過(guò)程中的一個(gè)重要問(wèn)題。就像胚胎一樣，大腦、脊髓和機體的許多部分需要生長(cháng)成為左右相同的兩個(gè)等分。但神經(jīng)細胞比較特別，它們常常需要從機體一側跨越到另一側，將特定大腦區域的指令傳達到對側的肢體。現在，一項新研究揭示了信號分子為神經(jīng)元指引方向的具體機制，文章發(fā)表在上周的Science雜志上。

    神經(jīng)元的軸突尖端具有特殊的受體，專(zhuān)門(mén)感知引導神經(jīng)元生長(cháng)的化學(xué)信號。Memorial Sloan Kettering癌癥中心和洛克菲勒大學(xué)的研究人員對軸突導向因子Netrin-1進(jìn)行了深入研究，揭示了它與特定受體相互作用的具體機制。

    “在軸突的發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)元表面會(huì )形成關(guān)鍵的復合物，確保軸突向正確的方向生長(cháng)。現在，我們首次獲得了這一復合體的關(guān)鍵結構，”Memorial Sloan Kettering癌癥中心的結構生物學(xué)家Dimitar Nikolov說(shuō)。“了解這一信息，可以幫助我們更好的理解神經(jīng)回路的形成，并在此基礎上開(kāi)發(fā)新藥治療脊髓或腦部損傷。”

    此前洛克菲勒大學(xué)的Marc Tessier-Lavigne教授曾發(fā)現，在神經(jīng)系統的發(fā)育過(guò)程中，信號分子Netrin-1能夠通過(guò)吸引和排斥指引神經(jīng)元的軸突生長(cháng)，這一信號對于軸突導向和神經(jīng)元遷移非常關(guān)鍵。

    為了進(jìn)一步解析這一重要信號分子的作用機制，Nikolov實(shí)驗室的Kai Xu等人通過(guò)X射線(xiàn)成像技術(shù)獲得了Netrin-1的蛋白結構。研究顯示，Netrin-1兩端有兩個(gè)不同的結合位點(diǎn)，可以同時(shí)與不同受體結合。在此基礎上，Netrin-1能夠以不同的方式影響表達不同受體組合的神經(jīng)元，Nikolov說(shuō)。

    人們已經(jīng)知道，連合神經(jīng)元（commissural neuron）通過(guò)DCC受體感知Netrin-1。而這項新研究指出，與DCC結構相似的Neogenin也是哺乳動(dòng)物的一種Netrin-1受體。這兩種受體共同起作用，為連合神經(jīng)元的生長(cháng)指引方向。

    一側大腦對另一側機體的運動(dòng)控制，依賴(lài)于連合神經(jīng)元的功能。如果DCC的編碼基因發(fā)生突變，就會(huì )干擾整個(gè)控制系統，導致與鏡像運動(dòng)有關(guān)的疾病。這種疾病的患者不能單獨移動(dòng)一側肢體，當患者一側肢體作隨意運動(dòng)時(shí)，另一側肢體幾乎同時(shí)出現相同的不隨意運動(dòng)。

    DCC和neogenin屬于剪切異構體，二者雖然有一定的結構差異，但都能與Netrin-1結合。信號分子可以通過(guò)這兩種受體，實(shí)現多樣化的調控效果。

    “我們獲得了軸突導向因子起作用時(shí)的結構基礎，鑒定了一種參與軸突導向的新受體。這些信息可以幫助人們更加深入的理解神經(jīng)元連接的形成，及其相關(guān)故障發(fā)生時(shí)的致病機理，” Tessier-Lavigne說(shuō)。