靶向治療藥物通過(guò)誘導疾病緩解，在各種癌癥的治療過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)積極的作用。然而，很多患者發(fā)現他們正面臨著(zhù)新的問(wèn)題——耐藥性。整理如下：

    例如，腫瘤表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）和/或間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因突變的肺癌靶向治療藥物，用藥開(kāi)始可能會(huì )療效顯著(zhù)，但是隨著(zhù)時(shí)間推移腫瘤可能會(huì )產(chǎn)生耐藥性，導致腫瘤復發(fā)。Engelman博士和同事們正在開(kāi)展一項新研究，旨在理解癌癥是如何對靶向化療藥物產(chǎn)生耐藥性，并為這些耐藥患者制定新的治療方案。

    考慮到很多癌癥治療是由化療過(guò)度到靶向治療，因此弄清楚耐藥的產(chǎn)生并制定新的療效好且毒性小的治療方案是十分重要的。

    作為這方面先驅?zhuān)珽ngelman博士已經(jīng)著(zhù)手開(kāi)始一項重復活檢工作，即對肺癌患者耐藥產(chǎn)生前及耐藥產(chǎn)生后分別留取病理標本。并且將這些病理標本收集起來(lái)進(jìn)行基本分析以便獲取更多的實(shí)驗模型方便后續試驗研究。

    經(jīng)過(guò)之前的研究，研究人員發(fā)現一種基因突變，現在稱(chēng)為T(mén)790M.很多吉非替尼或厄洛替尼耐藥的肺癌患者均伴有T790M基因突變。這項發(fā)現最終帶來(lái)TIGER（肺癌新一代EGFR突變抑制劑）臨床試驗，以及最新化療藥物rociletinib（CO-1686）的出現，CO-1686是一種口服靶向化療藥物，可以選擇性靶向作用于EGFR基因突變和T790M基因突變的初始活化過(guò)程。

    雖然CO-1686在耐藥性肺癌患者的治療過(guò)程中顯示出不錯療效，但是很多患者都出現了高血糖問(wèn)題的不良反應。最終，患者需要密切監測血糖變化，包括進(jìn)行CO-1686藥物治療前還需要監測血液中C-肽水平。考慮到這一副反應對不少患者都是一個(gè)問(wèn)題，因此口服二甲雙胍或吡格列酮可以控制血糖，其他一些不良反應包括腹瀉，惡心和皮疹。

    CO-1686最終會(huì )成為EGFR基因突變活性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線(xiàn)治療用藥，以及由于T790M基因突變導致患者對EGFR直接作用藥物耐受的NSCLC患者的二線(xiàn)用藥。

    另外一種正在進(jìn)行臨床試驗的新藥是AZD9291（AURA試驗），每日口服一次，高選擇性，不可逆的作用于EGFR酪氨酸激酶抑制劑，適用于EGFR基因突變陽(yáng)性和T790M耐藥基因突變的NSCLC患者。AstraZeneca目前正在就AZD9291作為EGFR基因突變陽(yáng)性NSCLC患者一線(xiàn)用藥問(wèn)題進(jìn)行研究，且與MEDI4736（抗PDL1免疫治療），selumetinib（MEK抑制劑），和AZD6094（MET抑制劑）在NSCLC患者治療過(guò)程中聯(lián)合使用。

    此外，大會(huì )主席提示到，當患者出現對一種特定的靶向治療藥物耐藥時(shí)，就不能繼續使用相同藥物，否則耐藥性更強藥效更差。另外，當患者進(jìn)行靶向治療包括口服藥物治療時(shí)關(guān)注患者藥物不良反映情況及生活質(zhì)量是非常重要的。

    美國食品藥物管理局（FDA）已授予CO-1686和AZD9291為突破性治療指定新藥，目前仍處于臨床試驗階段。

    編譯自：Overcoming Drug Resistance inLung Cancer,CancerNetwork,April 27,2015