Polo樣激酶1（polo-likekinase1,PLK1）是一種重要的細胞周期調節分子，在多種腫瘤細胞中高表達（包括急性髓系白血病，AML）且與腫瘤發(fā)病、治療和預后密切相關(guān)。

    抑制PIK1可使細胞凋亡，從而達到抗腫瘤的作用。PIK1抑制劑正在研發(fā)，一些已經(jīng)進(jìn)入臨床研究，volasertib（BI6727）便是其中之一。目前，volasertib已廣泛用于治療AML的研究。

    無(wú)論單用還是聯(lián)合低劑量阿糖胞苷，volasertib已經(jīng)顯示出了抗白血病作用但該藥也有副作用，主要的副作用是骨髓移植。volasertib聯(lián)合低劑量阿糖胞苷是否能使患者獲益尚不清楚，最近的一項III期臨床研究回答了這一問(wèn)題。

    急性髓系白血病

    AML是一種侵襲性血液惡性腫瘤，其特點(diǎn)是早期髓系祖細胞階段克隆成熟阻滯、原始細胞增殖和聚集，從而導致血細胞嚴重減少和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。AML患者平均年齡大約為70歲，60歲以后隨著(zhù)年齡增加，發(fā)病率也相應增加。

    年輕和較健康的老年AML患者目前常用的治療方案是大劑量誘導化療（阿糖胞苷、蒽環(huán)類(lèi)藥物），達到完全緩解（CR）后再行幾個(gè)療程的鞏固化療。其中，60歲以下CR率大約為70%,大于60歲的患者CR為50–55%,但大部分患者都會(huì )復發(fā)。化療后是否能達到完全緩解和是否復發(fā)與患者的細胞遺傳學(xué)和基因有很大關(guān)系，如果發(fā)生細胞遺傳學(xué)異常和基因突變，患者的CR率明顯降低。

    預后不良的細胞遺傳學(xué)包括單倍體核型和復雜核型，例如3p26, 17p 和11q23異常。這部分患者誘導治療后的CR率大約為 30–50%,5年總生存率不到10%.FLT3-ITD突變患者的復發(fā)率較高，NPM1突變患者的CR率和OS率較高。

    對于預后較差的患者，CR后行HSCT（異基因造血干細胞移植）可減少復發(fā)率，但大部分患者因年齡和并發(fā)癥等問(wèn)題并不適合HSCT.此外，即使行HSCT也有部分患者不能達CR,預后差的患者行HSCT的成功率也較低。

    老年患者大劑量化療后5年OS大約為10%.有不良預后核型的老年患者，由于CR率低和CR維持的時(shí)間短，即使用大劑量的化療方案也很少獲益。復發(fā)難治患者的治療效果同樣較差，最近幾年稍有改善。

    對于身體條件較差、不適合大劑量化療的患者，化療方案的選擇比較有限。如果單用羥基脲控制白細胞，患者的中位OS大約為3-4月，1年的OS率不到20%.近年來(lái)，小劑量阿糖胞苷被廣泛用于這部分老年患者。MRC-15試驗證實(shí)，這一老年患者群的CR率大約為20%,與支持性護理聯(lián)合羥基脲相比，小劑量阿糖胞苷更能使患者受益。但這僅限于正常或低危核型的患者，而不良預后核型的患者無(wú)明顯獲益。即使正常核型患者達到的CR也是短暫的。

    最新研究表明去甲基化藥物（包括阿扎胞苷和地西他濱）也可使老年AML患者受益，但這些藥物不能達到治愈的效果，實(shí)際上大多數患者用去甲基化藥物治療后最終都發(fā)生了進(jìn)展。盡管有許多AML的新藥正在進(jìn)行臨床試驗，但與常用的標準治療方案相比，并不能使患者獲益，因此亟需發(fā)展和檢測治療這一患者群的新藥。

    編譯自：Targeting Polo-like Kinase 1 in Acute Myeloid Leukemia. Medscape. 2015.5