多發(fā)性硬化（multiple sclerosis,多發(fā)性硬化）是一種以中樞神經(jīng)系統（CNS）炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的自身免疫性疾病，好發(fā)于20——40歲的年輕人。來(lái)自美國全國多發(fā)性硬化學(xué)會(huì )的資料顯示，目前美國多發(fā)性硬化患者人數約為40萬(wàn)，全球多發(fā)性硬化患者人數估計超過(guò)250萬(wàn)。

    臨床上常用免疫調節劑治療多發(fā)性硬化，主要包括干擾素β（INF-β）、醋酸格拉默（glatirameracetate,GA）、那他珠單抗等，但這些藥物需要長(cháng)期注射且價(jià)格昂貴，降低了患者用藥的依從性。新興的口服藥物為多發(fā)性硬化治療開(kāi)創(chuàng )了一個(gè)新途徑。現就多發(fā)性硬化治療的口服藥物及相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行介紹。

    1 芬戈莫德（fingolimod,FGLM）

    FGLM最初由日本Mitsubishi制藥公司研制，其后期全球經(jīng)營(yíng)權轉讓給瑞士Novartis制藥公司，并于2010-9-21獲得美國FDA批準上市，是首個(gè)可經(jīng)口服給藥用于治療復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（RR多發(fā)性硬化）的新型免疫抑制劑。

    FGLM最初是由冬蟲(chóng)夏草培養液中提取的抗生素成分Myriocin（ISP—I）經(jīng)化學(xué)修飾后合成。FGLM為鞘氨醇-1-磷酸受體調節劑，主要有兩種作用機制，一是促使淋巴細胞回遷至淋巴結（遠離CNS），二是調節神經(jīng)細胞的SIP受體。

    FGLM為首個(gè)防止淋巴細胞從淋巴結中離開(kāi)的鞘氨醇-1-磷酸鹽受體調節劑類(lèi)藥，可促進(jìn)神經(jīng)保護與修復過(guò)程，降低多發(fā)性硬化的復發(fā)率，延緩多發(fā)性硬化患者的病情惡化程度。減少顱內MRI病變的數量，并減輕病變的嚴重程度。

    FGLM對淋巴結內特定的免疫細胞的影響是可逆的，患者停藥后體內循環(huán)的淋巴細胞即可恢復至正常水平。3期臨床研究結果顯示，與安慰劑相比FGLM（0.5 mg,1次/d）可顯著(zhù)降低多發(fā)性硬化的年復發(fā)率和殘疾進(jìn)展。

    2 特立氟胺（teriflunomide,TRFNM）

    2012-09-12 FDA批準TRFNM用于治療RRMs.TRFNM是一種口服嘧啶合成酶抑制劑和免疫調節劑，通過(guò)抑制二氫乳清酸脫氫酶（di—hydroorotate dehydrogenase,DHODH）來(lái)阻斷嘧啶的源合成。DHODH是一種含鐵的黃素依賴(lài)性線(xiàn)粒體酶，是核酸中嘧啶合成的關(guān)鍵酶，催化嘧啶生物合成途徑中的第四步反應。

    DHODH是免疫相關(guān)疾病的重要靶點(diǎn)，抑制DHODH可阻止新生嘧啶合成，致DNA合成障礙，抑制活化的T淋巴細胞、B淋巴細胞以及腫瘤細胞的增殖，從而在免疫抑制和抗腫瘤中起重要作用。已知的作用機制包括通過(guò)抑制DHODH阻止淋巴細胞中嘧啶的從頭合成，以及干擾酪氨酸激酶活性。

    TRFNM 3期隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗研究結果顯示，TRFNM能顯著(zhù)降低RR多發(fā)性硬化患者年均復發(fā)率，疾病進(jìn)展和MRI活動(dòng)，且安全性好，嚴重感染的幾率<3%,僅有3例出現嚴重的腎炎，1例停止用藥物，無(wú)死亡病例。

    另一項研究顯示，TRFNM與INF-8合用能減少MRI（T1-Gd）病變體積和降低疾病活動(dòng)，且安全和耐受性較。

    3 克拉屈濱（cladribine,CDB）

    CDB是一個(gè)小分子核苷藥物，其活性代謝物類(lèi)似于核苷腺苷，可干擾細胞代謝，抑制DNA合成和修復，從而引起細胞，主要是淋巴細胞的凋亡。3期臨床試驗顯示，CDB片劑治療可顯著(zhù)降低96周時(shí)RR多發(fā)性硬化的復發(fā)率、殘疾進(jìn)展危險和疾病活性的MRI指標。

    受試組中出現的不良反應病例極少，與安慰劑對照組相當，而在使用該片劑治療的受試者出現淋巴細胞減少癥和帶狀皰疹的比例稍高。

    另一項研究結果顯示CDB片能減少醫療資源的消耗和需要的醫療和社會(huì )支持。2010-07 CDB于俄羅斯被批準上市，2010-09-03,澳大利亞醫療產(chǎn)品管理局（TGA）正式批準其上市。

    4 BG-12

    BG-l2（dimethyl fumarate）中文名稱(chēng)為富馬酸二甲酯，是一種治療RR多發(fā)性硬化的口服新藥。2008年進(jìn)入FDA的快速審批通道。BG-12可激活Nrf2通路，誘導CNS細胞中的直接細胞保護應答。對抗引起神經(jīng)元和CNS髓鞘發(fā)生炎性反應和損傷的氧化應激反應。

    BG-12的兩項關(guān)鍵的3期臨床試驗是DEFINE和CONFIRM試驗。DEFINE試驗是一項隨機、對照、雙盲的臨床研究，旨在評價(jià)其單藥治療的有效性。該研究主要終點(diǎn)指標是RR多發(fā)性硬化患者的兩年復發(fā)率、年均復發(fā)率、進(jìn)展性殘疾和MRI.

    BG-12（口服240 mg,2——3次/d）能顯著(zhù)降低患者兩年內的年復發(fā)率、新發(fā)或新擴大的T2高信號病變數目、釓增強（Gd+）病變數目和殘疾嚴重程度分級（EDSS）評定的殘疾進(jìn)展率。不良反應包括臉色潮紅、胃腸道反應（如腹瀉、惡心、上腹部疼痛）以及淋巴細胞計數減少和肝轉氨酶水平升高，未見(jiàn)有關(guān)的惡性瘤變和條件性感染等事件。

    另一項是CONFIRM試驗，對多發(fā)性硬化臨床復發(fā)率、多發(fā)性硬化的MRI指標、殘疾進(jìn)展率和安全性方面等進(jìn)行評價(jià)。將BG-12和活性藥物GA進(jìn)行對照，主要終點(diǎn)為兩年的年均復發(fā)率。

    結果顯示，在RR多發(fā)性硬化患者中，BG-12（240 mg,2——3次/d）和GA均能顯著(zhù)降低年均復發(fā)率且可改善新的或增大的T2加權高信號病變的數量（均P<0.01）和新的Tl加權低信號病變的數量（均P<0.01），而殘疾進(jìn)展率減輕不顯著(zhù)；與GA治療組相比，BG-12 3次/d亞組年均復發(fā)率降低（P=0.02），新的T1加權低信號病變降低（P=0.003），BG-12兩劑量亞組新的或增大的T2加權高信號病變均降低（P<0.01），余指標各組比較無(wú)統計學(xué)差異。

    不良反應包括臉色潮紅和胃腸事件（出現于BG-12治療組）以及注射相關(guān)事件（出現于GA治療組），BG-12組未出現惡性腫瘤或機會(huì )性感染，BG-12組淋巴細胞計數降低。

    5 拉喹莫德（1aquinimod,ABR-215062,LQNM）

    LQNM是一CNS免疫調節劑。在動(dòng)物模型中，LQNM可穿過(guò)血一腦脊液屏障直接作用于CNS的炎性反應及治療神經(jīng)退行性病變。其作用機制不明，可能是通過(guò)影響T細胞遷移而產(chǎn)生免疫抑制作用。

    在24個(gè)國家進(jìn)行的一項隨機、雙盲的3期臨床試驗研究顯示，其治療RR多發(fā)性硬化患者耐受性良好，和安慰劑組比較，給予口服LQNM（0.6mg,1次/d）可延緩RR多發(fā)性硬化患者殘疾進(jìn)展，與安慰劑相比，用LQNM治療患者年復發(fā)率以及殘疾進(jìn)展危險均降低。

    接受LQNM治療的患者T2加權圖像上釓增強病變或增大病變的平均累計數量少于接受安慰劑者，雖然有劑量依賴(lài)性和短暫性肝酶增加的報道（部分患者達正常范圍上限的3倍），但在臨床上無(wú)明顯的肝損傷事件發(fā)生。

    近幾十年，人們在治療和管理多發(fā)性硬化上已取得諸多進(jìn)展，如發(fā)病機制的揭示，多種MRI技術(shù)和疾病修正治療的開(kāi)發(fā)等。近年來(lái)，在多發(fā)性硬化口服治療藥和單克隆抗體藥物的開(kāi)發(fā)上也取得較大進(jìn)展。

    中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志 2013年3月20卷第2期