新英格蘭醫學(xué)雜志近期發(fā)表了一項關(guān)于對錯配修復缺失的結直腸癌患者應用PD-1抗體治療的研究。Medscape邀請牛津大學(xué)癌癥醫學(xué)教授David Kerr對該研究進(jìn)行了介紹和評論。對此進(jìn)行了編譯。

    《新英格蘭醫學(xué)雜志》近期發(fā)表了一項重要研究1.該研究由約翰霍普金斯大學(xué)Luis Diaz博士和Bert Vogelstein博士的團隊領(lǐng)導。研究證明免疫檢查點(diǎn)抑制劑對結直腸癌患者的一個(gè)亞型有療效。

    結直腸癌細胞擁有一系列的方法逃脫免疫監視：下調MHC表達、下調抗原遞呈過(guò)程中一些相關(guān)酶和蛋白的表達，并且其微環(huán)境通常對任所有的T細胞浸潤存在毒性。因此可以抵抗免疫系統。

    研究的假設簡(jiǎn)單且清晰：錯配修復缺失（dMMR）的腫瘤有可能積累更多的體細胞突變，因此更有可能表達大量的抗原性物質(zhì)。所以dMMR腫瘤更易于被自身免疫系統識別和攻擊。

    研究者招募了41位dMMR和無(wú)錯配修復缺失（pMMR）的結直腸癌患者，以及一些dMMR的其它癌種患者，并對患者進(jìn)行每?jì)芍芤淮蔚目筆D-1（免疫檢查點(diǎn)抑制劑，pembrolizumab）治療，獲得了非常好的結果。dMMR腫瘤似乎對治療有響應。與pMMR結直腸癌患者相比，治療提高了dMMR患者的PFS、OS及響應率。因此假設似乎被證明是正確的。

    研究者在研究進(jìn)行前檢測了不同癌種的突變率。研究顯示，常規散發(fā)性結直腸癌pMMR患者的平均突變數是70-75,而dMMR的平均突變數是1300-1500.如此巨大的差異顯示對這類(lèi)患者臨床應用免疫檢查點(diǎn)抑制劑會(huì )有潛在的效果。進(jìn)展期結直腸癌患者中或許約有4%-5%的dMMR患者。盡管比例較小，但值得考慮應用抗PD-1治療。為了證明這項結論，更大的隨機性試驗已經(jīng)著(zhù)手進(jìn)行。

    相關(guān)報道：[ASCO2015]重磅研究：錯配修復缺陷或預測抗PD-1應答

    David Kerr評論道：“我最關(guān)心的是輔助治療中大約有10%-15%的dMMR患者。問(wèn)題是這些患者有非常好的預后。由于發(fā)生率較低，所以試驗所需要的樣本量也將比較大。在基礎生存如此高的前提下，考慮到一些副作用的因素，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的絕對獲益就變的更難分辨。

    對于進(jìn)展期癌癥我認為這才是我們應當關(guān)注的。我們對預期的隨機試驗結果有很大的期待。這是精準醫學(xué)的一個(gè)美妙的部分：由近期實(shí)驗室結果作支持，擁有簡(jiǎn)單而清晰的假設，最終獲得明確的臨床結果。”

    編譯自：Checkpoint Inhibitor Effective in Subset of CRC Patients. Medscape, August 05,2015

    參考文獻：1. Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med. 2015;372:2509-2520.