一、引言

肌層浸潤性膀胱癌（Muscle-Invasive Bladder Cancer, MIBC）是一種具有高度惡性的尿路腫瘤，其臨床治療策略仍然面臨挑戰。新輔助化療（Neoadjuvant Chemotherapy, NAC）作為MIBC的標準治療方案之一，目的是在手術(shù)前通過(guò)系統性藥物治療減少腫瘤負荷，提高根治性手術(shù)的成功率。然而，近期研究表明，不同的分子亞型在NAC的反應和生存率上展現出顯著(zhù)差異，這一發(fā)現為個(gè)性化治療提供了新的思路和可能性。

二、亞型的相似性

近年來(lái)，隨著(zhù)分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，膀胱癌的分子亞型分類(lèi)逐漸成為研究的熱點(diǎn)。研究顯示，不同的分型方法在識別和分類(lèi)膀胱癌亞型方面具有高度的一致性。例如，claudin-low亞型腫瘤往往表現出高水平的上皮間質(zhì)轉化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）以及免疫浸潤相關(guān)基因的高表達，這與“基底層（basal）”亞型非常相似。在美國國立癌癥研究所（TCGA）發(fā)布的數據集中，IV類(lèi)簇的特征與claudin-low亞型高度重合，顯示出EMT、趨化因子信號傳導及免疫浸潤等相關(guān)特征的富集（圖1）[1]。

此外，II類(lèi)簇代表了一類(lèi)富含免疫浸潤的“腔隙（luminal）”腫瘤，顯示出與I類(lèi)簇相比在炎癥反應和趨化因子信號傳導方面的明顯富集。這些發(fā)現說(shuō)明，不同的技術(shù)方法在生物學(xué)功能和基因表達水平上能夠達到一致的分類(lèi)標準，為理解MIBC的異質(zhì)性提供了重要基礎。

圖1

三、不同亞型對NAC的反應差異

研究已表明，不同亞型患者對NAC的反應和生存率存在顯著(zhù)差異。尤其是在接受NAC治療的患者中，claudin-low、p53-like及II類(lèi)簇患者往往更容易出現膀胱外擴展的殘余腫瘤。然而，在最終的病理分析中，沒(méi)有任何一個(gè)亞型與NAC的主要反應（ypT < 2N0）有明確相關(guān)性。

在生存期方面，分析顯示NAC治療的患者與未接受NAC治療的患者之間存在顯著(zhù)的差異。具體而言，未接受NAC的basal亞型患者其預后相較更差，而luminal亞型患者的預后則相對較好。研究進(jìn)一步指出，II類(lèi)簇的患者存活期明顯短于I類(lèi)簇患者，且claudin-low腫瘤患者的預后也顯得較差。因此，對不同亞型的深刻理解將有助于制定更加個(gè)性化和有效的治療策略（圖2）[1]。

四、單樣本分類(lèi)器的開(kāi)發(fā)與應用

為提高對膀胱癌亞型的臨床應用精確性，研究人員研發(fā)了一種單樣本基因分型分類(lèi)器（Gene Subtype Classifier, GSC），此工具能夠對claudin-low、basal、luminal-infiltrated和luminal四種亞型進(jìn)行預測。與傳統方法相比，GSC在將個(gè)體患者分配到特定亞型時(shí)表現出更高的準確性。在發(fā)現隊列中的交叉驗證表明，GSC對四種亞型的分配準確率高達83%，而在驗證隊列中達到73%，相較于無(wú)信息率的39%顯著(zhù)提高（圖3）[1]。

通過(guò)這種分型工具，醫生能夠更精準地識別患者的分子特征，從而制定更為個(gè)性化的治療方案，為患者提供最有利的治療選擇。

圖3

五、臨床終點(diǎn)的預測

在對NAC的數據集中，GSC亞型的臨床意義得到了進(jìn)一步驗證。發(fā)現，未接受NAC治療的GSC basal亞型患者的3年總體生存率為49.2%，而接受NAC治療的患者生存率則顯著(zhù)提高至77.8%。此外，多變量分析還顯示，未接受NAC治療的GSC basal亞型患者其總體生存（OS）風(fēng)險明顯增加；相反，在接受NAC治療后，GSC basal亞型與luminal亞型之間的生存差異不再顯著(zhù)，這也提示NAC對某些亞型可能具有更顯著(zhù)的生存獲益（圖4）[1]。

圖4

六、結論

上述研究結果強調了膀胱癌分子亞型在預測患者對NAC反應以及生存率方面的重要性。通過(guò)識別不同亞型的特點(diǎn)，臨床醫師能夠更有效地制定個(gè)性化的治療方案，尤其是basal亞型患者可能從NAC中獲得最大的生存獲益，而claudin-low亞型患者則顯示出無(wú)論是否接受NAC治療均有較差的預后，亟需探索新的治療方法。此外，單樣本分類(lèi)器（GSC）的開(kāi)發(fā)為個(gè)性化治療提供了新的工具，然而這些發(fā)現仍需在更大的前瞻性隊列中進(jìn)一步驗證。通過(guò)更精準的分型，醫生們可以在臨床實(shí)踐中提高患者的生存率和生活質(zhì)量，推進(jìn)膀胱癌的治療進(jìn)程。

參考文獻：

[1] Seiler R, et al. Impact of Molecular Subtypes in Muscle-invasive Bladder Cancer on Predicting Response and Survival after Neoadjuvant Chemotherapy. Eur Urol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2017.03.030