來(lái)自Norris Cotton癌癥中心的研究人員報告稱(chēng)，發(fā)現了區別血液干細胞和血癌的一條新機制，他們的研究結果發(fā)表在《Cell Reports》雜志上。

    Norris Cotton癌癥中心癌癥機制項目聯(lián)合主任、Geisel醫學(xué)院遺傳學(xué)副教授Patricia Ernst說(shuō)：“化療往往會(huì )造成機體正常血液干細胞損傷，這些研究結果是朝著(zhù)這一目標—不損傷這些細胞的情況下殺死白血病細胞取得的一次重大進(jìn)展。”

    該研究將焦點(diǎn)放在了MLL1基因調控的一條信號通路上。組蛋白修飾是生物表觀(guān)遺傳中重要的調控機制之一，由組蛋白轉移酶參與的組蛋白甲基化不僅對于造血干細胞的自我更新和維持起關(guān)鍵作用，并且可調節眾多與白血病發(fā)生和發(fā)展有關(guān)的蛋白表達及活性。

    MLL基因是trxG家族的重要成員。超過(guò)70%的兒童白血病可見(jiàn)MLL基因重排，成人急性髓系白血病（AML）患者約10%可見(jiàn)MLL基因重排。MLL的C端有SET結構域，該結構域具有H3K4甲基轉移酶活性。

    當MLL1基因受損時(shí)，它可以引起白血病，這種血癌常常發(fā)生于極年輕的患者身上。研究人員發(fā)現正常版本的MLL1基因控制了許多其他的基因，以這種方式維持了血細胞生成。

    “當這一基因受損或斷裂時(shí)，這種控制會(huì )發(fā)生混亂，導致正常血液細胞變?yōu)榘籽〖毎?rdquo;Ernst說(shuō)。

    在這篇新文章中研究人員發(fā)現， MLL1的甲基轉移酶活性并非是造血干細胞維持和MLL-AF9 融合癌基因驅動(dòng)的白血病形成的必要條件，而是與其伙伴基因MOF有關(guān)，MOF將小的“乙酰基”化學(xué)修飾添加到了MLL1控制的基因附近。這一乙酰基修飾充當了開(kāi)啟基因的一個(gè)開(kāi)關(guān)。當這一功能遭到破壞時(shí)，MLL1無(wú)法維持正常的血液干細胞。

    研究人員還發(fā)現一種因控制長(cháng)壽而廣為人知的基因Sirtuin1，對抗了MLL1將一些重要干細胞基因上的“乙酰基”修飾維持在適當量。相比之下，與MLL1相關(guān)的血癌失去了這種MOF-Sirtuin平衡，將不同的化學(xué)修飾放置在了導致白血病的一些基因上。

    “研究結果表明，在某些白血病中聯(lián)合Sirtuin1阻斷藥物和MLL1阻斷藥物既可以保護生成正常血液的干細胞，同時(shí)也可以殺死白血病細胞，”Ernst說(shuō)。