自2012 年針對BRAFV600E、BRAFV600K 突變的vemurafenib 和針對C-KIT突變的伊馬替尼大放異彩后，2013年的黑色素瘤治療舞臺上小分子靶向藥物依舊獨領(lǐng)**，免疫靶向治療研究再度告捷。中國學(xué)者在黑色素瘤的基礎和臨床研究中也取得了成果。

    BRAF抑制劑

    2013年5月美國FDA同時(shí)批準了達拉菲尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）兩種小分子靶向藥物的上市。dabrafenib是一種激酶抑制劑，適用于BRAFV600E突變的晚期黑色素瘤患者。最新的多中心Ⅲ期隨機對照研究隨訪(fǎng)數據結果顯示，服用dabrafenib的患者中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期為6.9個(gè)月，總生存（OS）期超過(guò)18個(gè)月，遠高于達卡巴嗪（DTIC）對照組（中位PFS 為2.7 個(gè)月，OS超過(guò)15 個(gè)月），雖然由于一半多的DTIC 組患者在病情進(jìn)展后交叉使用dabrafenib 治療，導致兩組OS數據的對比受到一定的影響，但毋庸置疑，以上數據明確了dabrafenib在晚期黑色素瘤治療中的一線(xiàn)地位。trametinib 是一種絲裂原活化蛋白激酶（MEK） 抑制劑，適用于BRAFV600E 或BRAFV600K突變、既往未接受過(guò)BRAF抑制劑治療的晚期黑色素瘤患者。服用trametinib的患者中位PFS為4.9個(gè)月，客觀(guān)有效率為22%,而化療組中位PFS僅為1.5個(gè)月，客觀(guān)有效率僅8%.

    BRAF抑制劑的相繼上市振奮人心，但BRAF 突變的黑色素瘤患者僅有25%--50%,對于50%--75%無(wú)BRAF 突變的晚期黑色素瘤患者治療仍面臨如何選擇的問(wèn)題。

    中國學(xué)者研究成果--基因突變研究

    2013 年10 月美國《臨床癌癥研究》（Clin Cancer Res）雜志發(fā)表了一項最新研究。北京大學(xué)腫瘤醫院郭軍教授帶領(lǐng)的研究小組對中國晚期黑色素瘤患者的PDGFRA基因突變進(jìn)行檢測，發(fā)現PDGFRA突變率為4.6%（16/351），盡管它和KIT突變相互排斥，但可以和BRAF及NRAS基因突變同時(shí)存在。體外細胞學(xué)研究發(fā)現小分子靶向藥物crenolanib 和imatinib 對PDGFRA突變的黑色素瘤細胞株有一定的殺傷作用。PDGFRA突變率不及BRAF和CKIT高，但這項研究結果無(wú)疑給PDGFRA突變的患者帶來(lái)了一線(xiàn)治療的希望，更重要的是，目前BRAF抑制劑和MEK抑制劑的后續耐藥問(wèn)題日益突出，這項研究還為BRAF/NRAS基因突變、既往接受過(guò)BRAF 抑制劑的PDGFRA突變患者帶來(lái)了曙光。

   

    APC:抗原遞呈細胞MHC:主要組織相容性復合物TCR:T 細胞受體

    APC 上的CD80/CD86（B7）與T 細胞上的CD28 相結合，介導的共**信號促使T 細胞活化增殖。CTLA-4 是一種T 淋巴細胞的負調節因子，ipilimumab 通過(guò)與CTLA-4 結合而增加T 細胞的活化和增殖。

    PDL-1 及PD-1 也是B7-CD28 家族的負性共**信號途徑。PD-1 是表達在活化T 細胞上的抑制性受體。腫瘤細胞高表達PDL-1,與T細胞上PD-1 結合，傳遞負性調控信號。PD-1 和PDL-1抗體可發(fā)揮腫瘤免疫治療作用。

    化療聯(lián)合血管內皮抑制素的臨床研究

    2013年5月《分子治療》（Mol Ther）雜志發(fā)表了該研究小組領(lǐng)導的另一項隨機雙盲安慰劑對照的多中心臨床研究結果。該項研究共入組了114 例初治的晚期黑色素瘤患者，以1:1比例入組。對照組使用標準化療藥物DTIC+ 安慰劑，而試驗組使用DTIC+血管內皮抑制素恩度。結果顯示，DTIC+安慰劑組中位PFS僅1.個(gè)月，OS為8 個(gè)月，而試驗組中位PFS 達4.5 個(gè)月，OS為12個(gè)月，有顯著(zhù)統計學(xué)差異，而兩組副反應大致相同。這項研究對于沒(méi)有基因突變的晚期黑色素瘤患者不啻為一種福音，它證實(shí)在化療的基礎上使用抑制腫瘤血管生成藥物可帶來(lái)療效的顯著(zhù)改善。

    免疫靶向治療

    如果說(shuō)化療聯(lián)合重組人血管內皮抑制素治療晚期黑色素瘤的成功是一支強心劑的話(huà)，那么免疫靶向治療試驗的再次告捷無(wú)疑是黑色素瘤治療上新的里程碑。

    2011 年易普利姆瑪（ipilimumab）（lpi）作為首個(gè)免疫靶向藥物被批準用于晚期黑色素瘤的治療，但單藥有效率僅10%.2013年ASCO 會(huì )議報道了兩個(gè)新的免疫靶向藥物，抗程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）單克隆抗體及PD-1 配體（PDL-1）的單克隆抗體，這兩個(gè)藥物都是競爭性與抑制性T細胞聯(lián)合受體結合，解除了T 細胞的免疫抑制狀態(tài)。雖然都只是Ⅰ期臨床研究，但結果顯示單藥的療效都超過(guò)了Ipi.抗PD-1 單克隆抗體的有效率為35%,對既往使用過(guò)Ipi的患者同樣有效；抗PDL-1單克隆抗體的PFS時(shí)間達到了4個(gè)月，聯(lián)合BRAF抑制劑對于BRAF突變的患者有協(xié)同作用，有的患者甚至出現了完全緩解。

    這為晚期黑色素瘤患者帶來(lái)了極大希望，新免疫靶向治療雖然沒(méi)有BRAF抑制劑威羅菲尼（vemurafenib）和dabrafenib那么高的反應率，但對于沒(méi)有基因突變的患者可作為治療選擇，而對BRAF基因突變的患者可使BRAF抑制劑的療效錦上添花。

    2013年是黑色素瘤科研工作取得勝利的一年，新型免疫靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展給我們帶來(lái)了莫大鼓舞，接下來(lái)如何篩選那些可能從新藥獲益的患者、如何聯(lián)合其他藥物進(jìn)一步提高有效率、如何進(jìn)行維持治療將是研究者需要重點(diǎn)解決的問(wèn)題。

    2013 年CSCO 黑色素瘤專(zhuān)家委員會(huì )推出了新的黑色素瘤治療指南，在緊跟國際黑色素瘤治療步伐的同時(shí)，也融入了我國黑色素瘤的治療特點(diǎn)，凝聚了我國黑色素瘤科研工作者大量辛勤的汗水。我們堅信，晚期黑色素瘤的診治在近幾年會(huì )有更讓人驚喜的成果。

    作者：北京大學(xué)腫瘤醫院  郭軍

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