組蛋白甲基修飾酶在多種生物過(guò)程如異染色質(zhì)形成、X染色體失活、轉錄調控中發(fā)揮重要功能。目前發(fā)現的組蛋白賴(lài)氨酸甲基轉移酶中，多數為含有SET結構域的蛋白質(zhì)，其中有一類(lèi)較為特殊，它們的SET結構域被一個(gè)嵌入的MYND結構域分隔成為兩部分，這類(lèi)蛋白質(zhì)也因此得名為Smyd（含有SET結構域和MYND結構域的）家族蛋白。Smyd3隸屬于Smyd家族，能特異性地催化組蛋白H3第4位賴(lài)氨酸（H3K4）的甲基化，從而調控靶標基因的轉錄。此外，Smyd3催化血管內皮生長(cháng)因子受體1第831位賴(lài)氨酸的甲基化以增強其激酶活性。現已有證據表明，Smyd3與肝癌和結腸癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

 

　　丁建平組博士生徐曙彤等人解析了全長(cháng)的人源Smyd3蛋白和輔因子產(chǎn)物腺苷高半胱氨酸的復合物晶體結構。結構分析和比對顯示，Smyd3在SET結構域之后緊接有一個(gè)結合鋅離子且三級結構較為獨特的post-SET結構域，而C端區域主要包含了一個(gè)TPR結構域，SET、post-SET和TPR結構域共同組成了一個(gè)窄而深的底物結合口袋。這是含SET結構域的賴(lài)氨酸甲基轉移酶中除SET結構域以及其兩端緊連的pre-SET/post-SET結構域之外，其他區域也參與活性位點(diǎn)形成的首次報道。結合生化數據，研究發(fā)現post-SET結構域和TPR結構域在催化過(guò)程中發(fā)揮重要作用，而第239位的酪氨酸的酚羥基則是Smyd3發(fā)揮酶活所必需的。嵌入SET結構域中的MYND結構域位于底物結合口袋的附近，其表面帶有大量的正電荷。進(jìn)一步的生化實(shí)驗結果顯示，DNA能結合并增強Smyd3的組蛋白甲基轉移酶活性，而這個(gè)過(guò)程極有可能是通過(guò)MYND結構域與DNA直接結合來(lái)介導的。這些研究結果揭示了Smyd3的獨特特征，闡述了Smyd3發(fā)揮甲基轉移酶活性的結構基礎和可能的調控機制，對相關(guān)疾病的診療及潛在藥物開(kāi)發(fā)具有重要意義。