對于目前尚束手無(wú)策的難治性腫瘤，如三陰性乳腺癌，多聚酶抑制劑是否將帶來(lái)突破？ 4月份，賽諾菲安萬(wàn)特宣稱(chēng)將會(huì )以5億美元收購加利福尼亞的一家生物技術(shù) 公司BiPar Sciences,通過(guò)此次收購，賽諾菲安萬(wàn)特將會(huì )獲得BiPar公司的抗癌新藥——聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑

    同源重組路徑修復DNA損傷的能力在缺氧細胞中受損，多聚酶1（PARP1）的抑制作用特異性殺死該路徑有缺陷的癌細胞——如通過(guò)合成致死效應殺死乳腺癌1號基因或乳腺癌2號基因的突變體。這兩個(gè)因子促使科學(xué)家推測同源重組——有缺陷的缺氧細胞可能也對多聚酶抑制劑敏感。

    同源重組路徑修復DNA損傷的能力在缺氧細胞中受損，多聚酶1（PARP1）的抑制作用特異性殺死該路徑有缺陷的癌細胞——如通過(guò)合成致死效應殺死乳腺癌1號基因或乳腺癌2號基因的突變體。這兩個(gè)因子促使科學(xué)家推測同源重組——有缺陷的缺氧細胞可能也對多聚酶抑制劑敏感。

    據關(guān)于分子靶向與癌癥治療的國際會(huì )議上報道的一項研究結果：新的多聚酶抑制劑BMN 673可以提高乳腺癌基因相關(guān)性乳腺癌和卵巢癌的治療效果。

    加州大學(xué)洛杉磯分校約恩遜癌癥研究中心助理教授Zev Wainberg教授和他的同事對87名接受高效（IC50<5nm）的BMN 673（BioMarin）治療的乳腺癌基因相關(guān)性腫瘤患者進(jìn)行了評價(jià)。

    其中包括18名乳腺癌基因突變相關(guān)性乳腺癌患者，28名乳腺癌基因突變相關(guān)性卵巢癌患者，14名尤文肉瘤患者，12名小細胞肺癌患者。患者的年齡的中位數是53歲，過(guò)去平均接受過(guò)3種化療方案。每個(gè)患者接受最大劑量的BMN 673——每天1mg進(jìn)行治療。

    研究原理：

    乳腺癌基因腫瘤選擇性的基本原理是基于以下前提：多聚酶抑制劑導致腫瘤的綜合殺傷和乳腺癌基因 蛋白功能的丟失。在小細胞肺癌中，其基本原理基于臨床前期的數據：在小細胞肺癌的模型中多聚酶的高表達以及小細胞肺癌體內模型的細胞系對多聚酶抑制劑非常 敏感。在尤文肉瘤中，腫瘤易位通常伴隨著(zhù)多聚酶表達的增加，人體模型中的細胞系也對多聚酶抑制劑敏感。
 

    研究結果：

    【卵巢癌】根據RECIST標準，26例乳腺癌基因突變相關(guān)性卵巢癌中的12例患者完全緩解或部分緩解。臨床有效率（包括完全緩解、部分緩解或疾病穩定超過(guò)24周）為82%.這一研究隊列中，中位持續緩解時(shí)間為26.9周（95%CI, 15.9-27.4），中位無(wú)進(jìn)展生存期為33.4周（95%CI, 28.1-40.4）。

    【乳腺癌】根據RECIST標準，44%的乳腺癌基因突變相關(guān)性乳腺癌患者被確定為部分或完全緩解。臨床有效率為72%.乳腺癌患者中位持續緩解時(shí)間為27.9周（95%CI, 19.9-40.3），中位無(wú)進(jìn)展生存期為33.1周（95%CI, 13.1-40.4）。

    【小細胞肺癌】小細胞肺癌的患者經(jīng)過(guò)12周的治療后腫瘤能夠減小，20%的患者對治療有效，研究者們已經(jīng)開(kāi)始在更大的隊列中（20名小細胞肺癌患者）對BMN 673進(jìn)行評估。

    【尤文肉瘤】尤文肉瘤的患者都未緩解。

    Wainberg說(shuō)，患者對治療的耐受性一般是很好的。最常見(jiàn)的不良反應是輕中度的骨髓抑制，伴有疲勞、惡心和脫發(fā)，見(jiàn)于25%至30%的患者。3級不良事件包括血小板減少（17.5%），貧血（15%）和中性粒細胞減少（6.3%）。

    基于這些研究結果，研究者們已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)行3期臨床試驗，以評估BMN 673聯(lián)合化療治療轉移性乳腺癌的療效。