結直腸癌是美國癌癥患者的第二大死因，是歐洲癌癥患者的第三大死因。深入了解結直腸癌發(fā)病的遺傳學(xué)基礎，將有助于我們掌握腫瘤的臨床進(jìn)展行為和藥物響應性。西班牙的 Puerta 教授以綜述形式介紹了結直腸癌診斷和預后相關(guān)的遺傳學(xué)標志物，文章于 2015 年 8 月 3 日在線(xiàn)發(fā)表在 Pharmacogenomics 上。

    下面本文將主要從基因組不穩定性（微衛星和染色體不穩定性）、CpG 島甲基化表型、微小核糖核酸（microRNA）、組蛋白修飾、蛋白質(zhì)生物標記物、基因突變（RAS、BRAF、PI3K、TP53、PTEN）和多態(tài)性（APC、CTNNB1、DCC）等方面介紹結直腸癌的遺傳學(xué)變化。

    結直腸癌的 TNM 分級系統

    1.原發(fā)性腫瘤（T）

    Tx 原發(fā)性腫瘤無(wú)法評估

    T0 沒(méi)有證據表明原發(fā)性腫瘤

    Tis 原位癌： 腫瘤在上皮內或侵入固有層

    T1 腫瘤浸潤黏膜下層

    T2 腫瘤浸潤肌層固有層

    T3 腫瘤透過(guò)固有肌層侵入結腸或直腸周?chē)慕M織

    T4a 腫瘤穿透內臟腹膜表面

    T4b 腫瘤直接浸潤或附著(zhù)其他器官或結構

    2.局部淋巴結（N）

    Nx 局部淋巴結無(wú)法評估

    N0 無(wú)局部淋巴結轉移

    N1 存在 1-3 個(gè)局部淋巴結轉移

    N1a 存在 1 個(gè)局部淋巴結轉移

    N1b 存在 2-3 個(gè)局部淋巴結轉移

    N1c 腫瘤在漿膜下層、腸系膜或非腹膜、結腸周?chē)蛑蹦c周?chē)M織種植轉移，且無(wú)局部淋巴結轉移

    N2 存在 ≥ 4 個(gè)局部淋巴結轉移

    N2a 存在 4-6 個(gè)局部淋巴結轉移

    N2b 存在 ≥ 7 個(gè)局部淋巴結轉移

    3.遠處轉移（M）

    M0 沒(méi)有遠處轉移

    M1 遠處轉移

    M1a 轉移僅限于一個(gè)器官或位點(diǎn)（例如肝臟、肺臟、卵巢、非局部淋巴結）

    M1b 轉移多于一個(gè)器官 / 位點(diǎn)或到腹膜

    結直腸癌的分子生物標志物

    1.基因組不穩定性

    （1）接近 12-17% 的散發(fā)性結直腸癌病例存在微衛星不穩定性（MSI）。目前，微衛星不穩定性 - 高（MSI-H）已成為一個(gè)很好的結直腸癌患者總生存期預后指標。

    （2）結直腸癌患者的染色體畸變發(fā)生頻率為 50-85%。染色體不穩定性（CIN+）通常與結直腸癌患者的總生存期、無(wú)進(jìn)展生存（PFS）縮短以及 5- 氟尿嘧啶治療后的不良預后相關(guān)。

    2.CpG 島甲基化表型

    接近 29.6% 的結直腸癌患者表現為 CpG 島甲基化表型 - 高（CIMP-H）。然而，CpG 島甲基化表型對結直腸癌患者的預后價(jià)值仍在研究中。

    3.microRNAs

    特異性 microRNAs 上調或下調主要與結直腸癌患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期、轉移、局部浸潤、腫瘤體積、分期、治療結果、復發(fā)和耐藥性相關(guān)。

    4.組蛋白修飾

    組蛋白修飾是一個(gè)很好的早期結直腸癌預后指標。

    5.基因突變

    （1）APC 基因 p.D1822V 突變體含有 VV 純合子提示結直腸癌的發(fā)病風(fēng)險降低。

    （2）根據 APC（rs565453 y rs1816769）和 CTNNB1（rs229303）基因多態(tài)性，可以對結直腸癌患者進(jìn)行死亡風(fēng)險分層。

    （3）APC 基因 p.I1307K 突變體是德系猶太人結直腸癌發(fā)病的風(fēng)險因素。

    （4）DCC 基因 rs174 G-allele 突變體基因多態(tài)性是結直腸癌發(fā)病的風(fēng)險因素。

    （5）18q 染色體上的基因缺失（例如 SMAD4 和 DNAM-1）與結直腸癌患者的生存期縮短相關(guān)。

    （6）TPX2（20q11）和 AURKA（20q13.2）蛋白質(zhì)水平上調可以促使結直腸癌患者的 20q 擴增。

    （7）TP53 基因的 p.R72P 多態(tài)性（C-allele）與結直腸癌發(fā)病風(fēng)險升高相關(guān)。

    （8）KRAS 基因（p.G12D、p.G12V 和 p.G13D）突變是結直腸癌最常見(jiàn)的突變，它與結直腸癌患者的預后不良、生存期縮短、短期復發(fā)和抗 EGFR 藥物耐藥相關(guān)。

    （9）約 12% 結直腸癌存在 BRAF 突變，該突變與結直腸癌患者的總生存期縮短，以及 KRAS 野生型結直腸癌患者抗 EGFR 藥物治療后的無(wú)進(jìn)展生存期縮短相關(guān)。

    （10）PI3K 基因外顯子 20 突變與結直腸癌患者的藥物不響應、無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期縮短相關(guān)。

    （11）22% 的結直腸癌患者存在 PTEN 基因缺失，該基因缺失與 EGFR 抑制劑不響應和患者死亡風(fēng)險升高相關(guān)。

    6.蛋白質(zhì)生物標記物

    蛋白質(zhì)分子學(xué)標志物的臨床應用主要包括：早期診斷（hnRNP A1、kininogen-1、adipophilin、Apo AI 和 C9、OLFM4）、預后（SM3、desmin、surviving 和 hTERT、NM23）、潛在的治療靶點(diǎn)（EB1）。