在經(jīng)過(guò)了漫長(cháng)的等待之后，CONTACT-1[1]研究（阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼對比多西他賽單藥用于免疫治療后病情進(jìn)展的晚期非小細胞肺癌的二線(xiàn)治療）的陰性結果還是在2024年在線(xiàn)發(fā)表在JCO上，如果是陽(yáng)性的話(huà)，估計很有可能會(huì )發(fā)表在Lancet oncology或者NEJM之類(lèi)的雜志。這也是繼LEAP-008[2]研究折戟沉沙之后免疫治療聯(lián)合抗腫瘤血管形成治療在晚期非小細胞肺癌二線(xiàn)治療中的又一次大膽的嘗試。

雖然兩者在失敗的原因方面有些相似，但是從動(dòng)態(tài)發(fā)展的角度來(lái)看，CONTACT-1研究相比于LEAP-008研究還是有些改進(jìn)，而之所以會(huì )再次掉進(jìn)坑里，很可能在于改進(jìn)的幅度不夠大而已。盡管該研究似乎以失敗而告終，但是如果我們仔細探究的話(huà)還是會(huì )發(fā)現該研究不僅對后面的研究具有參考價(jià)值，而且對臨床治療來(lái)講也其實(shí)仍然具有重要的指導意義。基于此，在下文中，我們將結合權威的文獻報道以及自身的臨床經(jīng)驗對CONTACT-1研究失敗的原因進(jìn)行剖析，希望能夠對大家提供一定的幫助。

人群選擇問(wèn)題

該方案的人群在總體上以晚期肺腺癌，男性，有吸煙史患者居多，各組患者較為均衡，甚至是在一些重點(diǎn)因素上比如PD-L1的表達水平以及免疫治療耐藥人群的細分上，兩組患者的比例也比較接近。但實(shí)際上還是有一些關(guān)鍵人群沒(méi)有進(jìn)行細分，比如肝臟轉移，腦轉移以及骨轉移等特殊人群的比例，既往一線(xiàn)治療后患者的疾病進(jìn)展狀態(tài)比如緩慢進(jìn)展，局部進(jìn)展等，之所以會(huì )提出這樣的問(wèn)題是因為目前對于在既往接受免疫治療病情進(jìn)展的情況下再挑戰免疫治療的主要參考依據其實(shí)還是評估是否是緩慢進(jìn)展，而不僅僅是通過(guò)設定一個(gè)時(shí)間點(diǎn)（6個(gè)月的治療時(shí)限）來(lái)納入研究人群。因為這部分再挑戰獲益的患者目前報道出來(lái)的比例只有不到20%，所以再怎么強調人群的精挑細選都不為過(guò)。

另外，之所以會(huì )提到特殊人群的選擇問(wèn)題，一方面是因為在晚期非小細胞肺癌的二線(xiàn)治療上其實(shí)已經(jīng)存在多種選擇模式, 阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼也只是其中的一種而已，即便是這種治療模式僥幸獲得陽(yáng)性結果，也很可能只能針對一部分人群。另一方面，在特殊人群的治療層面，目前已經(jīng)證實(shí)卡博替尼對骨轉移的患者具有獨特的療效，該研究未納入骨轉移或者未報道骨轉移患者療效很可能會(huì )遺漏掉卡博替尼的一個(gè)明顯治療優(yōu)勢。

此外，該方案的人群選擇存在問(wèn)題的另一個(gè)證據其實(shí)就在聯(lián)合組（阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼）患者的療效上，聯(lián)合組患者的有效率僅為11.8%，這一數值其實(shí)是要低于以往的阿替利珠單抗單藥（約20%）用于晚期非小細胞肺癌的研究報道(比如OAK研究)[3]。

最后，該聯(lián)合治療其實(shí)也并沒(méi)有體現出免疫治療的療效持久特性（阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼組vs 多西他賽組 ，1y OS率 43.3% vs 44.1%, 1yPFS率 14.7% vs 8.4%）這樣就會(huì )讓人不禁想到也許這樣一種組合可能并不適合于肺癌，雖然類(lèi)似方案的療效已經(jīng)在包括腎癌在內的實(shí)體腫瘤中得到了證實(shí)，或者從機理上來(lái)講該方案中的兩個(gè)藥物在非小細胞肺癌中不僅不存在協(xié)同效應，而且還逃脫不了存在拮抗效應的嫌疑。

毒副反應耐受性問(wèn)題

另一個(gè)影響療效的重要因素其實(shí)是毒副反應的問(wèn)題，盡管在總體嚴重毒副反應的發(fā)生率上，兩者未發(fā)現明顯的差異（39.5% vs 34.7%）。但是阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼組腹瀉（40.5% vs 19.2%），食欲減退（24.9% vs 12.0%），手足綜合征（21.6% vs 1.2%）的比例明顯高于多西他賽組。

出現這種情況很可能與卡博替尼的劑量有關(guān)，卡博替尼是典型的以針對VEGF為代表的多靶點(diǎn)抑制劑，除了針對VEGF以外還存在多個(gè)靶點(diǎn)比如AXL, RET，c-Met等[4,5]。除了卡博替尼的多靶點(diǎn)抑制屬性以外，其40mg的給藥劑量也明顯過(guò)高，即便是有一部分患者真的對聯(lián)合治療模式敏感，后續也很可能因無(wú)法耐受治療的毒副反應導致對治療的依從性降低從而影響最終的治療結局比如OS，簡(jiǎn)而言之，也就是因治療的耐受性導致PFS無(wú)法轉化為OS，這樣的例子其實(shí)在臨床中舉不勝舉。

因此，從實(shí)際應用的角度來(lái)講，聯(lián)合治療的方案顯然需要進(jìn)一步優(yōu)化，現實(shí)的做法是要么選擇不同的組合模式，比如選擇阿替利珠單抗聯(lián)合安羅替尼，或者將卡博替尼的劑量降低（20mg po qd），或者采用隔天給藥的方式。另外，必須注意的是，即便是重新選擇了聯(lián)合治療的方案，需要注意的是，該方案也很可能不會(huì )適用于所有既往接受免疫治療后耐藥的人群，換句話(huà)來(lái)講，該方案可能只適用于一部分人群，比如對化療不耐受或者拒絕后續化療的人群，肝轉移，腦轉移，P53共突變的人群等。同時(shí)，另外一種可能性也不能排除，就是該方案充其量只能起到提高PFS以及ORR的效果，始終都無(wú)法撼動(dòng)最難能可貴的OS。

后續治療模式的選擇與比例問(wèn)題

除了人群選擇以及對治療的耐受性這兩種因素可能影響治療的結局以外，另一個(gè)影響療效的因素也就是后續治療模式的方式以及比例了，尤其是對照組患者在疾病進(jìn)展后接受免疫治療的比例上。事實(shí)上，在后續治療中相比于阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼組而言，多西他賽組中有更多的患者選擇接受了免疫治療（6.1% vs 0.5%），這樣也可能從某種程度上拉低聯(lián)合治療組患者的OS，從而縮小兩者之間本來(lái)就細微的差異。

另外，由于總體上，臨床研究疾病進(jìn)展后患者的治療基本上是偏離研究方案在進(jìn)行，在總體選擇治療的比例上，阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼組患者的比例相比于多西他賽組患者而言還是要低些（34.4% vs 37.8%），盡管差異不是很明顯，但是考慮到治療模式本身可能的細微優(yōu)勢，后續治療的選擇也會(huì )對最終的治療結局產(chǎn)生決定性的影響。

結語(yǔ)

綜上所述，盡管該研究的初步結果是陰性，但是通過(guò)細致的分析，我們還是能夠從該研究中挖掘出一些有用的信息，這些信息不僅可以讓后續的臨床研究少走彎路，而且也會(huì )使得肺癌臨床的治療變得更加精準以及個(gè)體化。

參考文獻

[1] Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 2017; 389: 255-265.

[2] Neal J, Pavlakis N, Kim SW,,et al. CONTACT-01: A Randomized Phase III Trial of Atezolizumab + Cabozantinib Versus Docetaxel for Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer After a Checkpoint Inhibitor and Chemotherapy. J Clin Oncol 2024; 42: 2393-2403.

[3] Pal SK, Albiges L, Tomczak P, et al.. Atezolizumab plus cabozantinib versus cabozantinib monotherapy for patients with renal cell carcinoma after progression with previous immune checkpoint inhibitor treatment (CONTACT-03): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2023; 402: 185-195.

[4] Reck M, Popat S, Grohé C, Corral J, Novello S, Gottfried M, Brueckl W, Radonjic D, Kaiser R and Heymach J. Anti-angiogenic agents for NSCLC following first-line immunotherapy: Rationale, recent updates, and future perspectives. Lung Cancer 2023; 179: 107173.

[5] Kelley RK, Rimassa L, Cheng AL,et al. Cabozantinib plus atezolizumab versus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (COSMIC-312): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 995-1008.