來(lái)自軍事醫學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫學(xué)研究所、大連醫科大學(xué)等機構的研究人員在新研究中證實(shí)，泛素連接酶Smurf1是影響結直腸癌發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要因子，類(lèi)泛素修飾蛋白Nedd8對癌癥的形成過(guò)程中Smurf1的活化起至關(guān)重要的作用。相關(guān)研究發(fā)表在5月13日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。

    國際著(zhù)名細胞生物學(xué)家、遺傳學(xué)家賀福初（Fuchu He）院士和軍事醫學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫學(xué)研究所的張令強（Lingqiang Zhang）教授是這篇論文的共同通訊作者。賀福初院士主要從事基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)與生物信息學(xué)研究。張令強教授師從賀福初院士，目前的主要方向為泛素連接酶的功能及調控機制，DNA損傷反應與修復的分子機制，以及肝臟重要蛋白質(zhì)相互作用功能研究等。

    泛素化是體內蛋白質(zhì)翻譯后重要修飾之一,是蛋白質(zhì)降解的信號。泛素連接酶E3是泛素化過(guò)程中的關(guān)鍵酶之一,介導活化的泛素從結合酶E2轉移到底物,不同的泛素連接酶作用于不同的底物蛋白,決定了泛素化修飾的特異性.根據結構與功能機制的不同,可將泛素連接酶E3分為HECT家族和RING-finger家族。HECT類(lèi)泛素連接酶在骨穩態(tài)、腫瘤發(fā)生、病毒感染等過(guò)程中發(fā)揮重要功能。

    Smurf1是HECT類(lèi)泛素連接酶Nedd4家族的一員，含有N端的C2結構域，中間的WW結構域，和C端的HECT結構域。以往的研究發(fā)現，在C2C12細胞里過(guò)表達Smurf1能阻止BMP蛋白信號轉導通路，引起成骨的累積；同時(shí)還發(fā)現Smurf1能泛素化降解Smad5促進(jìn)肌細胞的分化。Smurf1-/-小鼠表型分析表明Smurf1可以通過(guò)降解激活的磷酸化形式的MEKK2來(lái)抑制動(dòng)物的骨形成，而且這種抑制作用是隨年齡的增加而更加明顯。Smurf1可通過(guò)泛素化降解Rho的降解來(lái)調控細胞極性和細胞前突的形成。這些均說(shuō)明了Smurf1在細胞代謝和腫瘤的調控中占重要的作用。

    NEDD8是一種能夠對底物蛋白進(jìn)行修飾的類(lèi)泛素蛋白。目前已知，NEDD8可通過(guò)介導稱(chēng)為Neddylation的類(lèi)泛素修飾來(lái)調控Cullin-RING E3連接酶的活性，進(jìn)而參與到細胞周期調控、轉錄與信號傳導等生物學(xué)過(guò)程。但其與HECT類(lèi)泛素連接酶關(guān)系未見(jiàn)報道。

    在新研究中，賀福初院士、張令強教授及同事們證實(shí)neddylation類(lèi)泛素化修飾激活了Smurf1。Smurf1與Nedd8及Ubc12發(fā)生物理互作，形成了一個(gè)Nedd8-硫酯（thioester）中間體，隨后在多個(gè)賴(lài)氨酸殘基上催化自身neddylation。研究人員證實(shí)，這種自neddylation需要HECT N-裂片（lobe）C426上的一個(gè)活性位點(diǎn)。Smurf1蛋白Neddylation有力促進(jìn)了招募泛素交聯(lián)酶E2,提高了Smurf1的泛素連接酶活性。Neddylation調控作用保守存在于人類(lèi)Smurf1和酵母Rsp5中。

    此外，研究人員發(fā)現在人類(lèi)結直腸癌中，Smurf1、Nedd8、NAE1和Ubc12水平增高與癌癥進(jìn)展和不良預后相關(guān)。這是國際上首次揭示Smurf1是促進(jìn)結直腸癌發(fā)生發(fā)展，并且導致病人預后差的一個(gè)重要因子。這對于幫助臨床判斷結直腸癌的預后，以及研發(fā)出臨床治療結直腸癌的抑制劑具有重要的意義。