腫瘤抑制基因p53是人類(lèi)腫瘤中突變最頻繁的單個(gè)基因，其重要性已成為研究領(lǐng)域的共識。p53能通過(guò)促進(jìn)細胞老化來(lái)防止細胞癌變，通常情況下發(fā)生突變或有危險的細胞會(huì )收到信號讓其停止生長(cháng)或死亡，但缺乏p53的細胞會(huì )無(wú)視這些信號。

　　顯而易見(jiàn)，p53通路對于藥物研發(fā)人員來(lái)說(shuō)是相當具有吸引力的靶標。但目前，把標p53通路的策略往往難以實(shí)現。這是因為絕大多數p53調控蛋白是通過(guò)蛋白互作來(lái)執行功能的，這樣的作用機制使它們很難成為理想的藥物靶標。與此不同的是，酶往往可以成為藥物作用的良好目標。

　　現在，賓西法尼亞大學(xué)Perelman醫學(xué)院的研究人員發(fā)現了一類(lèi)新的p53靶基因和調控分子，它們有望成為良好的藥物靶標。

　　賓西法尼亞大學(xué)癌癥生物學(xué)教授楊曉路（音譯Xiaolu Yang）及其團隊發(fā)現，p53與蘋(píng)果酸酶（malic enzyme）同處于一個(gè)分子反饋回路，這說(shuō)明p53的活性也參與了代謝調控。這項研究提前發(fā)表在Nature雜志的網(wǎng)站上。在此之前，楊教授的實(shí)驗室就曾發(fā)現過(guò)p53在葡萄糖代謝中的作用。

　　楊教授指出，這一新發(fā)現解釋了代謝壓力導致細胞老化的原因，而p53正是代謝壓力的分子感應器。

　　“我們發(fā)現了p53的一個(gè)重要調節機制和效應機制，” 楊教授說(shuō)。

　　值得關(guān)注的是，這項研究不僅使蘋(píng)果酸酶成為了癌癥治療中極具潛力的新靶點(diǎn)，還指出蘋(píng)果酸酶可能是細胞正常老化過(guò)程中的調節者，不過(guò)這兩種可能性還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

　　當細胞受損并可能癌變時(shí)，p53使這些細胞老化以免其發(fā)展成為腫瘤。代謝因素同樣調控著(zhù)細胞的老化，但此前人們還并不了解這兩個(gè)過(guò)程之間的分子聯(lián)系。

　　楊教授及其團隊針對蘋(píng)果酸酶1和蘋(píng)果酸酶2（ME1和ME2）進(jìn)行了研究。蘋(píng)果酸酶負責催化蘋(píng)果酸（一種中間產(chǎn)物）生成糖酵解的終產(chǎn)物——丙酮酸，并在這一過(guò)程中儲存能量。蘋(píng)果酸酶對于調節代謝以適應細胞增殖很重要，這兩種酶與細胞能量和增殖狀態(tài)相協(xié)調。

　　研究人員發(fā)現，p53會(huì )抑制蘋(píng)果酸酶的表達，而p53的缺失會(huì )增加蘋(píng)果酸酶的豐度。相反，蘋(píng)果酸酶也調節著(zhù)p53，缺乏蘋(píng)果酸酶會(huì )增強p53活化，并通過(guò)下調p53抑制子（Mdm2）或產(chǎn)生氧自由基來(lái)誘導細胞老化。

　　楊教授解釋道，這形成了一個(gè)“前饋循環(huán)”（feed-forward loop），激活p53能抑制蘋(píng)果酸酶表達，而蘋(píng)果酸酶水平降低和p53的進(jìn)一步上調會(huì )導致細胞老化。另一方面，上調蘋(píng)果酸酶能抑制p53，使其放松對蘋(píng)果酸酶表達的抑制，從而使蘋(píng)果酸酶的水平增高。

　　“這是一個(gè)回路，”他說(shuō)。“沿著(zhù)這一循環(huán)，就會(huì )產(chǎn)生相當強的活化作用。”

　　該研究在動(dòng)物模型中也得出了同樣的結果。研究顯示，即便是腫瘤細胞中p53失效，ME1或ME2缺乏也會(huì )減少腫瘤重量，說(shuō)明蘋(píng)果酸酶的這項額外功能是獨立于p53的。此外，蘋(píng)果酸酶的過(guò)表達會(huì )導致腫瘤增加。

　　楊教授認為，蘋(píng)果酸酶是聯(lián)系細胞老化與代謝水平的分子。這些酶不僅有望成為抗癌藥物的靶標，同樣重要的是它們還在細胞的正常老化過(guò)程中起作用。

　　“老化是細胞水平上的衰老，是我們理解衰老機制的好起點(diǎn)” 楊教授說(shuō)。他還指出，這項研究展示了熱量限制與壽命之間的關(guān)聯(lián)。

　　相關(guān)文獻：Reciprocal regulation of p53 and malic enzymes modulates metabolism and senescence