來(lái)自St. Jude兒童研究醫院的科學(xué)家們，繪制出了細胞中p53如何結合其調控蛋白BCL-xL的結構細節。細胞保護機器對抗了如驅動(dòng)癌細胞迅速生長(cháng)的突變一類(lèi)的遺傳損傷，p53蛋白則是這一保護機器的一個(gè)關(guān)鍵激活因子。

    詳細了解這兩個(gè)分子組合在一起的機制將幫助科學(xué)家們設計出一些藥物，釋放癌細胞中的p53，觸發(fā)癌細胞**（凋亡）。

    來(lái)自St. Jude兒童研究醫院結構生物學(xué)系的Richard Kriwacki博士和免疫學(xué)系的Douglas Green博士共同領(lǐng)導了這項研究。研究結果在線(xiàn)發(fā)表在《自然結構域分子生物學(xué)》（Nature Structural & Molecular Biology）雜志上。

    p53機器在細胞核和細胞質(zhì)中發(fā)揮功能，保護細胞對抗遺傳損傷。當這一機器檢測到無(wú)法修復的損傷時(shí)，細胞會(huì )釋放p53來(lái)觸發(fā)凋亡。在大約一半的癌癥中，p53突變導致這一機器無(wú)法運作，使得存在遺傳缺陷的癌細胞能夠進(jìn)行增殖。

    BCL-xL是p53機器的一個(gè)重要抑制因子，其可結合p53和稱(chēng)作為BH3蛋白的其他促凋亡因子抑制凋亡。

    Kriwacki 說(shuō)：“尚不清楚BCL-xl執行這種雙重抑制功能的分子細節。了解這些細節可使我們確定BCL-xl確切是如何通過(guò)與含BH3結構域蛋白及p53蛋白互作來(lái)抑制凋亡的。”

    在他們的研究中，研究人員采用一種叫做核磁共振光譜學(xué)的結構分析技術(shù)繪制出了p53結合BCL-xL的3D結構。他們的實(shí)驗還詳細揭示了p53蛋白的DNA結合域在機器中承擔了雙重任務(wù)。它使得p53能夠附著(zhù)到細胞核中的DNA上，幫助細胞修復遺傳損傷。在細胞質(zhì)中同一結構域還充當了BCL-xL的結合點(diǎn)。

    Kriwacki說(shuō)：“我們報告了一些新的結構細節。提供了一些關(guān)鍵的認識，真正地解開(kāi)了BCL-xl在抑制凋亡中的雙重作用。一方面其抑制了含BH3結構域蛋白，一方面其抑制了p53。并且通過(guò)這些研究，我們確定了p53在細胞質(zhì)中的功能機制，補充了對于它在細胞核中的促凋亡作用的理解。”

    Kriwacki說(shuō)，這些研究結果將幫助科學(xué)家們設計出一些抗癌藥物。在許多癌癥中，通過(guò)BCL-xL與p53結合阻止了其觸發(fā)凋亡。當前正在對一些讓BCL-xL結合無(wú)BH3結構域蛋白的藥物展開(kāi)測試。Kriwacki說(shuō)，基于對p53結合BCL-xL的認識還可能開(kāi)發(fā)出一些新藥阻止BCL-xL結合p53。

    他說(shuō)：“我們的假設是，許多細胞都有正常的p53，但它卻被BCL-xL捆綁住。如果能夠將它釋放出來(lái)，它有可能在觸發(fā)凋亡中發(fā)揮作用。一種能夠阻斷BCL-xL雙重抗凋亡功能的藥物或許可以更好地誘導癌細胞凋亡。”

    Kriwacki認為這篇論文具有重要的意義，因為它強調了除細胞核之外，p53在細胞質(zhì)中所起的重要作用；他正在進(jìn)一步的研究中試圖非常詳細地繪制出這一分子機器。