12月9日，美國食品和藥物管理局（FDA）胃腸藥物顧問(wèn)委員會(huì )（GIDAC）及藥品安全和風(fēng)險管理咨詢(xún)委員會(huì )（DSaRMAC）召開(kāi)聯(lián)合會(huì )議，批準Vedolizumab（VDZ,商品名Entyvio,武田制藥美國公司）用于治療成人潰瘍性結腸炎和克羅恩病。

    專(zhuān)家委員會(huì )在對Vedolizumab3期臨床試驗的相關(guān)數據（共5項研究，其中2項針對潰瘍性結腸炎，3項針對克羅恩病）進(jìn)行討論之后投票表決。

    炎癥性腸病是一種自身免疫性疾病，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病兩種主要類(lèi)型，它們在臨床表現和病程方面有不少相似之處，但在病理、腸外表現及并發(fā)癥上存在顯著(zhù)差異。

    VDZ是一種人源化IgG1單克隆抗體，能夠特異性結合α4β7整合素，VDZ通過(guò)選擇性阻斷促炎性淋巴細胞進(jìn)入消化道從而減輕胃腸道炎癥反應，而無(wú)需抑制機體適應性免疫。VDZ經(jīng)靜脈給藥。

    按規定專(zhuān)家委員會(huì )需要對VDZ所有適應癥的風(fēng)險與獲益進(jìn)行慎重權衡（特別是發(fā)生進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病[PML]的風(fēng)險），并投票表決VDZ更適用于激素、免疫抑制劑或TNFα拮抗劑三種治療均無(wú)效者還是僅免疫抑制劑或TNFα拮抗劑兩種治療無(wú)效者。

    潰瘍性結腸炎

    專(zhuān)家委員會(huì )批準通過(guò)的VDZ適應癥包括：改善臨床癥狀和體征、誘導緩解、維持臨床應答、促進(jìn)黏膜愈合，以及對常規治療（包括激素和免疫抑制劑）或TNFα拮抗劑治療不敏感、無(wú)效或耐藥的中重度活動(dòng)性UC患者達到無(wú)激素緩解。

    VDZ在UC患者的誘導治療試驗（C13006）和維持治療試驗中療效顯著(zhù)。

    專(zhuān)家委員會(huì )以13票（同意將VDZ用于激素、免疫抑制劑或TNFα拮抗劑三種治療均無(wú)效者）對8票（同意將VDZ用于僅免疫抑制劑或TNFα拮抗劑兩種治療無(wú)效者）決定批準將VDZ用于上述三種治療均無(wú)效的UC患者。

    DSaRMAC委員會(huì )成員之一、美國新澤西州立大學(xué)新布朗斯維克分校ErnestMario藥學(xué)院臨床藥學(xué)與管理專(zhuān)業(yè)的助理教授TobiasGerhard博士認為，如果藥物的潛在風(fēng)險同獲益相比顯得微乎其微，那么可以適當放寬其適應癥的范圍（例如可以考慮將其用于免疫抑制劑或TNFα拮抗劑治療無(wú)效而激素治療有效者）。

    克羅恩病

    專(zhuān)家委員會(huì )批準通過(guò)的VDZ適應癥包括：改善臨床癥狀和體征、誘導緩解、維持臨床應答、促進(jìn)黏膜愈合，以及對常規治療（包括激素和免疫抑制劑）或TNFα拮抗劑治療不敏感、無(wú)效或耐藥的中重度活動(dòng)性克羅恩病患者達到無(wú)激素緩解。

    在針對克羅恩病患者的兩項誘導試驗中，僅有一項試驗（C13007）的受試者達到了主要終點(diǎn)（被定義為在治療第52周實(shí)現了臨床緩解）。FDA認為僅一項試驗的證據是否足以支持藥物審批還存在爭議。

    在另一項誘導試驗（C13011）中，主要終點(diǎn)被定義為在治療第6周實(shí)現臨床緩解，但受試者未達到該主要終點(diǎn)。

    DSaRMAC委員會(huì )成員之一、美國休斯頓德州大學(xué)Anderson癌癥中心的知名教授MariaSuarez-Almazor博士認為使用VDZ（一天兩次經(jīng)靜脈給藥）僅6周就要求達到顯著(zhù)療效的標準未免過(guò)于苛刻，而為此要求制藥公司對該類(lèi)患者再行附加試驗也不太公平。如果照此推算，該藥的獲批時(shí)間只能一再推后，或許還要再等待數十年。

    專(zhuān)家委員會(huì )以14票（同意將VDZ用于激素、免疫抑制劑或TNFα拮抗劑三種治療均無(wú)效者）對6票（同意將VDZ用于僅免疫抑制劑或TNFα拮抗劑兩種治療無(wú)效者）、一票棄權，決定批準將VDZ用于上述三種治療均無(wú)效的克羅恩病患者。

    藥品安全性

    受試者中有12人死亡，但經(jīng)FDA審核后認為死亡均與VDZ使用無(wú)關(guān)。在安全性對照研究中，VDZ組受試者感染的發(fā)生率高于安慰劑（PBO）組（43%vs35%），但嚴重感染的發(fā)生率無(wú)顯著(zhù)差異（VDZ組、PBO組、VDZ+PBO組的發(fā)生率分別為4%、3%和3%）。

    上呼吸道感染是試驗中最常見(jiàn)的感染類(lèi)型（VDZ組24%vsPBO組17%），這可能是造成VDZ組和PBO組總體感染發(fā)生率差異顯著(zhù)的主要原因。

    有51名受試者出現了皰疹病毒感染（均無(wú)嚴重感染），多為口腔皰疹。各組中皰疹病毒感染的發(fā)生率無(wú)顯著(zhù)差異（VDZ+PBO組3%,PBO組2%,VDZ組3%）。

    PML發(fā)病風(fēng)險較低

    受試者中無(wú)出現PML的報告，PML為另一種單克隆抗體那他珠單抗所致的嚴重感染。經(jīng)武田公司評估，在接受VDZ注射治療（≥24次）的患者中，PML的發(fā)生率低于2.99/1000人。

    專(zhuān)家委員會(huì )一致認為VDZ患者PML發(fā)病風(fēng)險較低且證據充分。

    DSaRMAC委員會(huì )成員之一、美國洛杉磯加州醫科大學(xué)DavidGeffen分校藥學(xué)院消化系統疾病的臨床藥學(xué)助理教授MarcWishingrad博士稱(chēng)通過(guò)此次對VDZ的審核，重點(diǎn)揭示了該藥的作用機制，相關(guān)臨床試驗為藥物審批提供了可靠證據。

    專(zhuān)家委員會(huì )以19票同意、1票反對、1票棄權，批準可以在特殊治療時(shí)期聯(lián)用免疫抑制劑治療（例如僅在誘導期聯(lián)用）。