造血干細胞是一類(lèi)來(lái)源于骨髓，具有生成各種血細胞能力的成體干細胞。其以?xún)煞N狀態(tài)存在：一種作為預備役部隊靜靜坐等召喚，而活躍部隊則不斷地增殖，每天生成數十億的血細胞。

　　現在，斯托爾斯醫學(xué)研究所（Stowers Institute for Medical Research）的研究人員揭示出了維持這兩種狀態(tài)微妙平衡的新機制。相關(guān)研究論文刊登在了近期出版的《自然》（Nature）雜志上。

　　在這項最新研究中，研究人員證實(shí)，基因組印記（genomic imprinting）阻止了過(guò)早召喚后備造血干細胞。基因組印記是指在哺乳動(dòng)物中特異地關(guān)閉兩個(gè)基因拷貝其中一個(gè)的一種特殊遺傳現象。

　　研究人員解釋道，活躍造血干細胞形成了日常供給線(xiàn)，不斷地補充耗盡的血液細胞和免疫細胞，而儲備庫則作為備用系統，在需求增長(cháng)時(shí)介入替代受損的活躍造血干細胞。要維持這一終身造血干細胞戰略?xún)鋷欤_保后備成員不會(huì )同時(shí)一起被動(dòng)員至關(guān)重要。基因組印記提供了另一層的調控。

　　有性生殖會(huì )生成帶有一對等位基因的后代，兩個(gè)基因拷貝，一個(gè)來(lái)自父親，一個(gè)來(lái)自于母親。大多數的基因兩個(gè)拷貝均表達，然而在哺乳動(dòng)物和有袋類(lèi)動(dòng)物卵細胞或精細胞發(fā)育過(guò)程中，一小部分的基因會(huì )得到“印記”。這些基因組印記不僅可以區分父源和母源基因，還能夠特異地關(guān)閉后代這些基因的一個(gè)拷貝。

　　基因組印記是調控胎兒生長(cháng)和發(fā)育的一個(gè)重要機制，理所當然，錯誤的印記與人類(lèi)的疾病也存在關(guān)聯(lián)。然而，科學(xué)家們對于基因組印記是否在成人干細胞中也發(fā)揮作用卻不是很清楚。

　　在早先的一些小鼠研究中，李凌衡和他的合作者們證實(shí)，隨著(zhù)造血干細胞踏上它們的旅程，從靜息儲備細胞轉變?yōu)槎嘧V系祖細胞，幾個(gè)印記基因的表達會(huì )發(fā)生改變。

　　而在這項最新研究中，研究人員將焦點(diǎn)放在了一個(gè)差異印記控制區域上，其驅動(dòng)了母源等位基因和父源等位基因分別表達 H19 和 Igf2 。

　　該研研究人員開(kāi)發(fā)了一種小鼠模型，能夠特異地除去母源等位基因的這一印記控制區域。因此，控制生長(cháng)的 H19 基因不再活躍，而父源和母源等位基因現在均可表達促進(jìn)細胞分裂的 Igf2 基因。

　　為了評估印記控制喪失對于維持靜息造血干細胞池的影響，研究人員分析了小鼠骨髓中靜息的、活躍的以及分化造血干細胞的數量。研究人員表示，當基因組印記提供的表觀(guān)遺傳控制被除去時(shí)，大量的靜息造血干細胞被激活，造成了一批激活干細胞通過(guò)不同的成熟階段。

　　此后，研究人員仔細地調查了 Igf2 信號通路在誘導靜息造血干細胞啟動(dòng)分裂，成熟為多譜系祖細胞，最終生成特化血細胞中的作用。

　　Igf2 是一種重要的生長(cháng)因子，在胎兒發(fā)育過(guò)程中高度活躍，其調控失常可導致例如 Beckwith-Wiedemann 綜合征等過(guò)度發(fā)育疾病。它通過(guò) Igf1 受體，誘導一個(gè)胞內信號級聯(lián)反應刺激細胞增殖，發(fā)揮促生長(cháng)效應。

　　Igf1 受體的表達受到 H19 的調控。 H19 基因的不同尋常之處在于，它可以編碼一種稱(chēng)作為 miR-675 的調控 microRNA，轉而抑制 Igf1 受體的翻譯。研究人員表示，當這一印記區域除去之時(shí)， Igf2 - Igf1 r信號通路被激活。由此產(chǎn)生的生長(cháng)信號觸發(fā)了不適當的靜息造血干細胞激活和增殖，最終導致了儲備庫過(guò)早耗盡。

　　秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)為科學(xué)家們提供了第一條線(xiàn)索，證實(shí)抑制 insulin/IGF 信號可以延長(cháng)壽命，延緩衰老。

　　研究人員指出，IGF信號是保守的，但受到印記的影響，基因組印記在靜息儲備干細胞中抑制了IGF的活性。這確保了長(cháng)期維持這一血液系統，支持了宿主長(cháng)壽。

　　領(lǐng)導這一研究的是著(zhù)名華人科學(xué)家、斯托爾斯醫學(xué)研究所的李凌衡（Linheng Li）教授，其長(cháng)期致力于干細胞研究工作，在干細胞研究領(lǐng)域做出了突出的成績(jì)。曾獲全美血液學(xué)學(xué)會(huì )“優(yōu)秀學(xué)者獎”。擔任著(zhù)國際一流醫學(xué)雜志 Cell Stem Cell、Stem Cells、AACR、JBC 等的編委及 Nature、Science 等的審稿專(zhuān)家。