眾所周知，乳腺癌被稱為現(xiàn)代女性的“頭號***”，其中HER2陽性乳腺癌被公認(rèn)為最兇險(xiǎn)的乳腺癌之一。據(jù)文獻(xiàn)檢索顯示，HER2陽性乳腺癌患者的比例高達(dá)20%左右，嚴(yán)重威脅著女性健康。HER2又稱人表皮生長因子受體-2，既是一個(gè)***的預(yù)后因素，也是一個(gè)預(yù)測指標(biāo)，對腫瘤的預(yù)后判斷非常重要。在正常細(xì)胞表面，也有HER2的表達(dá)，HER2蛋白將生長信號從細(xì)胞外傳至細(xì)胞內(nèi)。但HER2陽性乳腺癌患者，癌細(xì)胞內(nèi)HER2蛋白高度表達(dá)，就會有很多HER2蛋白出現(xiàn)在這些癌細(xì)胞表面，稱之為HER2蛋白過度表達(dá)。HER2蛋白過度表達(dá)，就會**癌細(xì)胞瘋狂生長，侵襲性增加，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移也相對較快。

    單克隆抗體藥物赫賽汀（Herceptin）是許多HER2陽性乳腺癌患者的治療選擇，手術(shù)后接受赫賽汀治療的HER2陽性乳癌患者與未接受赫賽汀治療的相比，所患癌癥的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)減少50％，死亡風(fēng)險(xiǎn)減少30％。但是，在大多數(shù)情況下，幾年之內(nèi)就會產(chǎn)生治療抗性。與其他乳腺癌亞型患者相比，HER2陽性乳腺癌患者的預(yù)后更差。

    最近，美國冷泉港（CSHL）的科學(xué)家們報(bào)道稱，他們的一項(xiàng)研究結(jié)果，有望為HER2陽性乳腺癌的治療帶來一種強(qiáng)大的新方法。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2014年5月18日的《自然化學(xué)生物學(xué)》（Nature Chemical Biology）。這項(xiàng)研究，由冷泉港的Nicholas Tonks教授帶領(lǐng)的多機(jī)構(gòu)小組完成，發(fā)現(xiàn)了一種方法可抑制**1B蛋白——在HER2陽性乳腺癌中也表達(dá)上調(diào)的另一個(gè)蛋白。在HER2信號異常的一些腫瘤的發(fā)展過程中，**1B蛋白起著重要的作用。

    Tonks和同事們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用一種**1B抑制劑（稱為MSI-1436或trodusquemine）處理HER2陽性乳腺癌小鼠模型時(shí)，能夠抑制HER2蛋白信號。

    Tonks實(shí)驗(yàn)室的博士研究人員Navasona Krishnan博士，完成了該項(xiàng)研究的許多工作，是本文的第一作者，他指出：“結(jié)果顯示，在HER2陽性乳腺癌動物模型中，腫瘤的生長得以廣泛抑制，到肺部的轉(zhuǎn)移也受到阻止。”

    Tonks博士在大約25年前發(fā)現(xiàn)了**1B。它是一種酶——稱為蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶（**s）超家族的一員，該蛋白家族執(zhí)行一項(xiàng)重要的生化任務(wù)——將磷酸基團(tuán)從其他蛋白質(zhì)的酪氨酸上去除。添加和去除磷酸基團(tuán)，是信號可在蛋白質(zhì)之間進(jìn)行傳送的一種途徑。

    多年來，**1B一直都是藥物開發(fā)商關(guān)注的一個(gè)靶標(biāo)。眾所周知，**1B在胰島素信號和瘦素（有助于調(diào)節(jié)食欲的激素）信號傳導(dǎo)中起到負(fù)調(diào)節(jié)作用，是治療II型糖尿病和肥胖癥的有效分子靶點(diǎn)。可阻斷或抑制**1B活性的藥物，具有控制糖尿病和肥胖癥的巨大潛力。然而，分子的性質(zhì)——包括它的帶電活性結(jié)合部位及它的形狀，都可能阻礙抑制性藥物的開發(fā)。

    這項(xiàng)新研究重點(diǎn)揭示了一個(gè)可變結(jié)合位點(diǎn)，稱為變構(gòu)部位（allosteric site），并沒有提出活性或“催化性”結(jié)合位點(diǎn)所具有的生化困難。這種變構(gòu)部位是候選藥物trodusquemine的一個(gè)靶標(biāo)。

    由冷泉港和北岸猶太醫(yī)院合作進(jìn)行的***，將在今年早些時(shí)候開始。Tonks博士和冷泉港實(shí)驗(yàn)室對DepYmed Inc合資公司和Ohr Pharmaceutical有合作意向。他們將尋求開發(fā)trodusquemine和相關(guān)類似物。