中山大學(xué)腫瘤防止中心 王峰 發(fā)自美國圣迭戈

    腫瘤新用藥聯(lián)合研究專(zhuān)場(chǎng)

    時(shí)間：2014年4月7日上午主席美國丹娜法伯癌癥中心利瓦伊·卡拉維（Levi A.Garraway）教授

    題目1:針對靶向治療的腫瘤動(dòng)力學(xué)研究

    報告人：美國哈佛大學(xué)馬丁·納瓦柯（Martin Nowak）教授

    題目2:黑色素瘤的免疫治療與靶向治療聯(lián)合研究

    報告人：美國加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校安東尼·里***（Antoni Ribas）教授

    題目3:抑制代償性信號通路激活的方法

    報告人：美國紀念斯隆-凱特林癌癥中心喬斯·巴塞爾加（JoseBaselga）教授

    在腫瘤藥物治療中，部分患者對標準治療藥物原發(fā)耐藥，許多患者在取得療效后出現了繼發(fā)耐藥，究竟是何種機制導致了患者耐藥，能否利用新的藥物組合控制腫瘤是目前癌癥治療的關(guān)鍵問(wèn)題。在本屆AACR全體會(huì )議中，一個(gè)重要的議題就是將新藥物與以往標準治療藥物聯(lián)合，力求克服腫瘤耐藥。

    聯(lián)合用藥預測Nowak教授等根據20例接受BRAF抑制劑vemurafenib治療黑色素瘤患者的68個(gè)指標，設計了預測腫瘤靶向治療聯(lián)合效果的數學(xué)模型，將該模型用于轉移性胰腺癌、結直腸癌和黑色素瘤預測，發(fā)現雙藥聯(lián)合治療可為多數患者帶來(lái)長(cháng)期疾病控制，在腫瘤負荷大的患者中有必要行三藥聯(lián)合治療。雙藥聯(lián)合治療比相同兩藥序貫治療更有效，即未出現交叉耐藥突變時(shí)，序貫治療基本無(wú)治愈機會(huì )，而有耐藥突變時(shí)，聯(lián)合治療卻有治愈可能。

    這項研究預測了聯(lián)合治療的療效，將為新藥臨床試驗的設計提供幫助。

    免疫治療與靶向治療聯(lián)合新型靶向治療可通過(guò)提高抗原呈遞、增加凋亡分子、抑制抗凋亡分子和為免疫細胞提供配體等特點(diǎn)，與免疫治療協(xié)同作用，且靶向治療不會(huì )殺傷免疫細胞和干擾細胞關(guān)鍵信號通路。Ribas等在免疫功能健全的、BRAF V600E突變驅動(dòng)的黑色素瘤小鼠模型SM1中，利用BRAF抑制劑vemu rafenib,抑制MAPK信號通路，但只能部分殺滅SM1細胞，而改變淋巴細胞的T細胞受體使其識別SM1細胞表達的卵清蛋白或gp100蛋白，再將這種過(guò)繼性細胞免疫與vemu rafenib聯(lián)合，得到了更好的抗腫瘤效果。T細胞分析顯示，vemurafenib并未顯著(zhù)改變過(guò)繼性免疫細胞的擴增、分布和聚集，卻激活了MAPK通路，增加了體內細胞毒作用和過(guò)繼性細胞分泌的細胞因子。

    多信號通路聯(lián)合抑制乳腺癌中PI3K/AKT/mTOR信號通路失調較常見(jiàn)，導致腫瘤細胞耐受抗人表皮生長(cháng)因子受體（HER）2靶向治療，但應用mTOR抑制劑并未取得療效。Baselga教授等利用HER2過(guò)表達的乳腺癌細胞系，發(fā)現PI3K抑制導致ERK信號通路激活。HER家族受體激活導致ERK信號通路活化，而MEK抑制劑或HER2單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑可抑制ERK激活，與單獨使用PI3K抑制劑相比，聯(lián)合運用PI3K抑制劑和HER2或MEK抑制劑抑制腫瘤細胞增殖，促進(jìn)抗腫瘤活性。Baselga等還發(fā)現在三陰性乳腺癌中AKT或PI3K抑制劑將導致HER3和EGFR的激活，聯(lián)合使用PI3K-AKT抑制劑和EG FR與HER3的共同抑制劑MEHD7945A比單獨抑制PI3K-AKT通路顯示了更強的抑瘤作用。

    綜上，這些研究使我們進(jìn)一步認識到腫瘤細胞中各種信號通路之間和與免疫機制之間錯綜復雜的關(guān)聯(lián)。阻斷單一的信號通路難以殺滅全部腫瘤細胞，針對腫瘤細胞所依賴(lài)的信號通路和代償性通路而進(jìn)行的聯(lián)合阻斷將帶來(lái)更加良好的療效。同時(shí)，免疫治療與靶向治療聯(lián)合運用可能給患者帶來(lái)更大的獲益。

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