大多數神經(jīng)肌肉疾病是由單基因突變所致。2014年新一代測序技術(shù)的廣泛使用不斷解開(kāi)了許多神經(jīng)肌肉疾病的遺傳基礎。這項技術(shù)正在改變臨床和產(chǎn)前基因診斷，并改變了臨床實(shí)踐。這似乎是不可避免的，即在可預見(jiàn)的未來(lái)，所有單基因神經(jīng)肌肉疾病的致病基因和突變都將被發(fā)現。即使對于散發(fā)疾病，如肌萎縮側索硬化癥和包涵體肌炎，在罕見(jiàn)家族性患者發(fā)現的致病基因推進(jìn)了我們對分子機制的了解。

    基因發(fā)現是理解疾病機制的一個(gè)重要定位點(diǎn)。有關(guān)這種機制的知識可形成實(shí)驗性治療。當學(xué)術(shù)，工業(yè)和患者之間存在戰略協(xié)作伙伴關(guān)系時(shí)，可最有效的實(shí)現（治療）進(jìn)展。整合臨床，生物標志物，遺傳和組織為基礎的組學(xué)數據的醫療保健研究系統特別強大。

    新型RNA介導的分子策略作為潛在療法已顯示出令人鼓舞的進(jìn)展。反義寡核苷酸可以以至少兩種方式介入：通過(guò)消除有毒的功能獲得性RNA轉錄和通過(guò)修飾RNA剪接。對于Duchenne肌營(yíng)養不良，目前已使用靜脈內反義寡核苷酸注射來(lái)修飾基因，剪接跳過(guò)致病突變。雖然2013年的一項3期臨床試驗報告上述治療沒(méi)有顯著(zhù)療效，但一項更均勻的和更年輕的隊列研究顯示6分鐘步行檢測好轉。[1]口服小分子藥物來(lái)終止密碼子抑制（ataluren[PTC124]）的療法顯示對Duchenne型肌營(yíng)養不良患者有效。這些積極的試驗數據使ataluren在USA通過(guò)首次審批。[2]這些發(fā)現可能為終止其他神經(jīng)肌肉疾病密碼子抑制鋪平了道路。

    對于肌萎縮側索硬化，反義寡核苷酸將需要進(jìn)行鞘內給藥。調查人員正在將這種方法應用至C9orf72核苷酸六聚體，在歐洲使用此藥治療6-10%的萎縮側索硬化病例。重要的是，分子數據顯示，通過(guò)二肽**的C9orf72毒性機制源自六核苷酸六聚體**的非常規翻譯。[3]盡管存在其他機制，包括RNA毒性，可能也有一定的作用，但這些發(fā)現都支持進(jìn)行C9orf72肌萎縮側索硬化反義寡核苷酸試驗。

    小分子治療法也用于糾正脊髓肌萎縮，一種嬰幼兒漸進(jìn)運動(dòng)神經(jīng)元性疾病。脊髓肌萎縮癥最常由于運動(dòng)神經(jīng)元存活SMN1基因突變導致SMN蛋白水平引起。另一密切相關(guān)的基因，SMN2,由于單核苷酸多態(tài)性改變了其剪接類(lèi)型，通常只產(chǎn)生少量的幾乎相同的基因的全轉錄物。SMN2的SMN1樣剪接修復可能對脊髓肌萎縮患者有益。2014年的一項研究使用患者來(lái)源的細胞篩查了200000個(gè)以上的小分子，以確定可修復SMN2的化合物。[4]細胞系和兩個(gè)小鼠模型表明了這種方法的臨床前療效和已證實(shí)了的分子作用的特異性。[4]

    2014年干細胞治療也有重要的臨床前和臨床進(jìn)展。一項有趣的原理循證小鼠研究顯示了光遺傳學(xué)修飾的胚胎干細胞衍生的運動(dòng)神經(jīng)元如何移植至外周神經(jīng)（以前曾接受其支配肌肉去神經(jīng)化治療）。移植的細胞存活并擴展至軸突從而使去神經(jīng)肌肉恢復神經(jīng)支配。[5]光**這些移植神經(jīng)元后可引起運動(dòng)單元生理活化，從而導致肌肉收縮。這種技術(shù)可產(chǎn)生有益的應用，如在肌萎縮側索硬化患者的膈肌起搏。在晚發(fā)性常染色體顯性遺傳肌肉疾病眼咽型肌營(yíng)養不良癥患者進(jìn)行了一項1/ 2A期細胞治療試驗。研究人員將來(lái)自患者未感染四頭肌肌肉的自體肌細胞注入受累的咽部肌肉。已確定了該操作的耐受性和安全性，以及對吞咽的積極作用需要在更大型的試驗進(jìn)行確定。[6]然而，神經(jīng)干細胞脊髓內注射治療肌萎縮側索硬化的作用需要進(jìn)一步的研究。

    多方利益協(xié)調和實(shí)驗治療中心數據集成將加速治療進(jìn)展。實(shí)驗性治療干預越來(lái)越多地表明，患者的神經(jīng)肌肉疾病從基因發(fā)現到實(shí)驗性治療的真正過(guò)渡已經(jīng)開(kāi)始出現。

    作者宣布沒(méi)有利益沖突。

    編譯自：Pietro Fratta,Michael G Hanna. Neuromuscular diseases: progress in gene discovery drives diagnostics and therapeutics. The Lancet Neurology. Volume 14, No. 1, p8–9, January 2015

    [相關(guān)文獻]

    1.Voit, T, Topaloglu, H, Straub, V et al. Safety and efficacy of drisapersen for the treatment of Duchenne muscular dystrophy （DEMAND II）： an exploratory, randomised, placebo-controlled phase

    2 study. Lancet Neurol. 2014; 13: 987–9962.Bushby, K, Finkel, R, Wong, B et al. Ataluren treatment of patients with nonsense mutation dystrophinopathy. Muscle Nerv. 2014; 5: 47–87

    3.Rohrer J, Isaacs A, Mizlienska S, Mead S, Lashley T, Wray S. C9orf72 expansions in frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis. Lancet Neurol （in press）。

    4.Naryshkin, NA, Weetall, M, Dakka, A et al. Motor neuron disease. SMN2 splicing modifiers improve motor function and longevity in mice with spinal muscular atrophy. Science. 2014; 345: 688–6935.Bryson, JB, Machado, CB, Crossley, M et al. Optical control of muscle function by transplantation of stem cell-derived motor neurons in mice. Science. 2014; 344: 94–976.Périé， S, Trollet, C, Mouly, V et al. Autologous myoblast transplantation for oculopharyngeal muscular dystrophy: a phase I/IIa clinical study. Mol Ther J Am Soc Gene Ther. 2014; 22: 219–225