包括帕金森氏病在內的一些致命性腦疾病與特定蛋白錯誤折疊成無(wú)序的團塊和稱(chēng)作淀粉樣蛋白的穩定的不溶性纖維有關(guān)。由于其結構穩定、有序，淀粉樣纖維很難被打碎。相比之下，蛋白質(zhì)團塊是對諸如熱休克等環(huán)境壓力做出反應而發(fā)生累積的，具有不太穩定、無(wú)序的結構。

    來(lái)自酵母的一種稱(chēng)作Hsp104的酶可以將淀粉樣纖維和無(wú)序的團塊兩者皆打碎。

    在近期的《細胞》（Cell）雜志上，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫學(xué)院的生物化學(xué)與生物物理學(xué)助理教授James Shorter及同事們證實(shí)Hsp104轉換了破壞淀粉樣蛋白與無(wú)序團塊的機制。對于穩定的淀粉樣蛋白類(lèi)型的結構，Hsp104需要它的全部六個(gè)亞基共同構成一個(gè)六聚體，將團塊拆除。相比之下，對于更加無(wú)定形的非淀粉樣蛋白團塊，Hsp104只需要其中的一個(gè)亞基。

    出乎意料的是，研究人員發(fā)現Hsp104酶的細菌版本ClpB以不同于Hsp104的機制運作。細菌利用所有六個(gè)亞基來(lái)破壞無(wú)定形的團塊，卻不能破壞淀粉樣纖維。細菌忽略了這些更為穩定的結構，而酵母卻通過(guò)Hsp104利用淀粉樣纖維來(lái)達到有利的目的。

    論文第一作者、Shorter 實(shí)驗室研究生Morgan DeSantis 說(shuō)：“過(guò)去生物化學(xué)家們認為Hsp104和ClpB六聚物以相同的方式發(fā)揮作用。令人驚訝的是情況并非如此。”

    Hsp104六聚物在中心形成一個(gè)通道，可根據需要調整招募到工作中的亞基。通過(guò)這一通道來(lái)“拉扯”單個(gè)多肽鏈破壞蛋白質(zhì)團塊。另一方面，單個(gè)的多肽可以重新折疊成活性結構。值得注意的是，Hsp104可以破壞疾病相關(guān)蛋白形成的各種淀粉樣纖維，這些蛋白包括阿爾茨海默氏癥的tau和 Ab42、帕金森氏癥的α-synuclein、亨廷頓氏病的polyglutamine，甚至是II型糖尿病相關(guān)的amylin蛋白。

    然而壞消息是動(dòng)物不包含自己的Hsp104版本，它們似乎沒(méi)有這種蛋白質(zhì)機器來(lái)快速破壞淀粉樣團塊。但Shorter將之視為一種可能的治療機會(huì )：“我們希望短暫地引入Hsp104作為治療性的團塊破壞者，并為每種疾病蛋白優(yōu)化Hsp104。”他受到了臨床前數據的鼓舞，在一種帕金森氏病大鼠模型中Hsp104挽救了α-synuclein錯誤折疊引起的神經(jīng)退行性病變。他的實(shí)驗室現正細查酵母細胞以尋找最有用的Hsp104形式。