十多年前，Shilatifard實(shí)驗室就發(fā)現Set1/COMPASS蛋白能夠對組蛋白H3進(jìn)行生化修飾，對染色體組蛋白上的lysine 4 （K4）位點(diǎn)進(jìn)行甲基化。研究顯示，Set1/COMPASS能給H3K4添加一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)甲基。其中三甲基化H3K4現在已經(jīng)成為從酵母到人類(lèi)中轉錄活躍基因的標志。研究人員還發(fā)現，單甲基化的H3K4特異針對增強子，增強子是調控基因組織特異性表達的一種DNA元件。

    “繼酵母COMPASS之后，我們在人類(lèi)細胞也發(fā)現了同樣的機制，”Shilatifard說(shuō)。“只不過(guò)酵母只有一個(gè)COMPASS甲基化酶，而人類(lèi)細胞擁有六個(gè)。現在的問(wèn)題是，為何在人類(lèi)細胞中有六個(gè)COMPASS家庭成員？”此外，研究者們也還不清楚究竟哪個(gè)人類(lèi)COMPASS成員是作用于增強子的單甲基化酶。

    Shilatifard于2011年發(fā)表的研究指出，果蠅細胞含有三種COMPASS成員。而在此項新研究中，研究人員分別阻斷這三個(gè)成員的表達并評估H3K4的甲基化水平，由此揭示了果蠅版單甲基化酶。研究顯示，只有在果蠅COMPASS相關(guān)復合物Trr減少時(shí)，整個(gè)基因組的H3K4單甲基化水平才會(huì )降低。

    隨后，研究人員與生物信息學(xué)家合作在果蠅基因組中定位Trr，發(fā)現它的確與增強子區域相關(guān)聯(lián)。研究顯示增強子激活需要Trr，而正是Trr的出現使增強子從非活性狀態(tài)轉變?yōu)榛钚誀顟B(tài)。

    哺乳動(dòng)物也擁有兩個(gè)結構上與Trr很相似的類(lèi)COMPASS復合體，其中就包括MLL3和MLL4。研究人員針對MLL3進(jìn)行了研究，他們構建了缺乏MLL3的小鼠胚胎細胞，并通過(guò)全面組蛋白甲基化分析來(lái)觀(guān)察甲基化模式的改變。研究顯示，這種細胞中增強子區域的H3K4單甲基化水平降低。

    在多種癌癥中MLL3和MLL4都發(fā)生了突變，許多淋巴瘤也帶有MLL3和MLL4突變。MLL3和MLL4突變在結腸癌、髓母細胞瘤、乳腺腫瘤、白血病等疾病中廣泛存在。研究人員認為，這說(shuō)明增強子的激活與失活在癌癥發(fā)病機制中具有重要作用。了解相關(guān)蛋白的功能及其控制增強子活性的機制，將有助于人們進(jìn)一步理解為何腫瘤抑制基因在許多癌癥中會(huì )失活。