幾年前，有研究人員曾描述過(guò)一個(gè)土耳其家庭，其家庭成員以四足行走，因為他們缺乏平衡感。這種情況是由罕見(jiàn)的神經(jīng)系統疾病CAMRQ（細胞脂質(zhì)泵的突變所導致）引起的。但是，為什么遺傳錯誤會(huì )產(chǎn)生如此嚴重的后果，尚不明確。

    這一發(fā)現，為丹麥一項脂質(zhì)泵重要功能（所謂的翻轉酶，將脂質(zhì)從膜的一側翻轉到另一側的酶）的機制研究，提供了靈感。目前，來(lái)自丹麥奧胡斯大學(xué)的研究人員提出了一個(gè)假說(shuō)，可以解釋翻轉酶如何發(fā)揮作用，從而發(fā)現了困擾研究人員多年的一個(gè)基本研究問(wèn)題的答案。相關(guān)研究結果發(fā)表在最近的《PNAS》雜志。

    世界各地研究人員的基本問(wèn)題

    在細胞中有14種不同類(lèi)型的翻轉酶。丹麥研究人員與來(lái)自瑞士和加拿大的同事合作，對脂質(zhì)分子如何在兩層細胞膜之間進(jìn)行轉移，提出了一種模型。在實(shí)驗室中，研究人員通過(guò)在一種翻轉酶（ATP8A2）上模仿土耳其家族突變，制備了這種模型，然后利用計算機模擬來(lái)研究翻轉酶的結構變化。

    本文第一作者、博士后Anna Lindel?v Vestergaard指出：“利用這個(gè)模型，我們發(fā)現了被稱(chēng)為‘巨大底物問(wèn)題’的可能答案。以前我們一直不能解釋?zhuān)粋€(gè)相對較小的蛋白質(zhì)如何運輸細胞膜中的大脂質(zhì)分子。自翻轉酶蛋白質(zhì)的存在和大小變得出名以來(lái)，這個(gè)根本問(wèn)題一直困擾著(zhù)世界各地的研究人員。利用新的知識，我們可以了解突變如何干擾脂質(zhì)運輸機制，從而以這種方式引發(fā)疾病。”

    基于丹麥的一項諾貝爾獎研究

    這項研究，是基于諾貝爾獎獲得者、丹麥科學(xué)家Jens Christian Skou所奠定的研究基礎，他在20世紀50年代首次發(fā)現了細胞泵功能，所謂的鈉鉀泵，并于1997年因發(fā)現鈉鉀泵而被授予諾貝爾化學(xué)獎。多年來(lái)，鈉鉀泵一直是奧胡斯大學(xué)的一個(gè)重點(diǎn)研究領(lǐng)域。

    翻轉酶和鈉鉀泵屬于一組泵蛋白，該蛋白組共有36種不同的泵蛋白，存在于人體細胞的細胞膜中。這些泵至關(guān)重要，翻轉酶的遺傳缺陷除了引起土耳其家族疾病之外，還可以引起致命的Byler肝臟疾病、非自愿不生育和神經(jīng)系統疾病，如阿爾茨海默氏病。

    Anna Lindel?v Vestergaard博士稱(chēng)：“細胞內的36個(gè)泵中有14個(gè)是翻轉酶。僅僅出于這個(gè)原因，我們就有理由相信，它們發(fā)揮了重要的作用。翻轉酶的遺傳缺陷，可能會(huì )引起比我們當前認識到的疾病還要更多的疾病。基本的科學(xué)認識是第一步。從長(cháng)遠來(lái)看，它可以使我們更好地診斷和治療翻轉酶錯誤所引發(fā)的疾病。這一新知識，也可以用于新藥開(kāi)發(fā)，因為翻轉酶也能轉運脂溶性藥物。一旦我們知道藥物如何能夠進(jìn)入細胞，它就可以使治療更有針對性和更有效。”

    邁向更多知識的重要一步

    翻轉酶可確保脂質(zhì)雙層之間有不對稱(chēng)性，以便于使膜彎曲，這是必要的，以使細胞能夠分裂或融合。這也意味著(zhù)，翻轉酶在某些過(guò)程中具有重要的意義，如胚胎發(fā)育、受精和細胞到血液中的激素排泄。

    本研究通訊作者Peter Andersen教授指出：“我們推測，我們發(fā)現的基本機制，對于人類(lèi)和動(dòng)物中所有的翻轉酶來(lái)說(shuō)，都是非常普遍的。所以，這是邁向更多知識的第一步。”