HIV/AIDS免疫重建炎癥反應(yīng)綜合征早期診斷與治療
2019-04-22 17:35
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來(lái)源：愛(ài)愛(ài)醫(yī)
作者：孫士禮
責(zé)任編輯：點(diǎn)滴管
[導(dǎo)讀] 免疫重建炎癥反應(yīng)綜合征(IRIS)是部分HIV/AIDS患者在進(jìn)行抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)時(shí),機(jī)體免疫重建過(guò)程中出現(xiàn)的臨床癥狀?lèi)夯漠惓１憩F(xiàn),是現(xiàn)今AIDS治療關(guān)注的焦點(diǎn)。
免疫重建炎癥反應(yīng)綜合征(IRIS)是部分HIV/AIDS患者在進(jìn)行抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)時(shí),機(jī)體免疫重建過(guò)程中出現(xiàn)的臨床癥狀?lèi)夯漠惓１憩F(xiàn),是現(xiàn)今AIDS治療關(guān)注的焦點(diǎn)。
IRIS目前發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,可能與機(jī)體免疫功能失調(diào)等多種因素有關(guān)，其表現(xiàn)多種多樣。本篇復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，主要介紹HIV/AIDS相關(guān)的IRIS臨床表現(xiàn)特征、診斷、治療決策及預(yù)防策略。
一、何謂IRIS
盡早進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)是挽救AIDS患者生命的主要措施。所謂IRIS是指部分HIV/AIDS患者在進(jìn)行HAART后，盡管血漿HIV載量及CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均有所改善，卻出現(xiàn)臨床癥狀?lèi)夯踔了劳觯虬l(fā)生新的機(jī)會(huì)性感染等病理現(xiàn)象的臨床癥候群。IRIS易被誤診為其他新發(fā)感染或疾病，易導(dǎo)致患者再次住院，甚至中斷HAART治療。
二、IRIS臨床特征
臨床研究表明，結(jié)核病史HAART中最常見(jiàn)的臨床類(lèi)型之一，結(jié)核病是AIDS患者最常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染，結(jié)核與HIV相互影響，為我國(guó)AIDS患者住院治療的主要原因[1]。劉猛等研究中，47例IRIS患者中出現(xiàn)結(jié)核IRIS表現(xiàn)的占61.7%[2]。
結(jié)核IRIS發(fā)生率的報(bào)道差異較大，總體發(fā)生率為8%~43%，差異的主要原因與患者的流行病學(xué)背景、HAART治療時(shí)機(jī)甚至與結(jié)核IRIS定義有關(guān)[1]。結(jié)核IRIS幾乎占到所有IRIS的1/3。發(fā)生IRIS的危險(xiǎn)因素包括:患者合并肺外或播散性TB;HAART在抗TB治療6周內(nèi)開(kāi)始;HAART開(kāi)始時(shí)患者基線(xiàn)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低、病毒載量高。
該病表現(xiàn)為T(mén)B相關(guān)癥狀復(fù)發(fā)或惡化，如高熱、淋巴結(jié)腫大甚至化膿、肺部癥狀?lèi)夯蛴跋駥W(xué)病變加重。腹型TB相關(guān)IRIS表現(xiàn)為腹痛和梗阻性黃疸。中樞神經(jīng)系統(tǒng)TB相關(guān)IRIS出現(xiàn)較晚，一般在進(jìn)行HAART后5~10個(gè)月。
一旦出現(xiàn)，癥狀嚴(yán)重，故臨床應(yīng)高度警惕。目前缺乏該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于HIV合并結(jié)核患者，在進(jìn)行HAART后，尤其在最初2個(gè)月內(nèi)，如果癥狀發(fā)生惡化，在首先排除因抗結(jié)核治療失敗(因存在耐藥MTB或治療不充分所致)、出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)或其他機(jī)會(huì)性感染等導(dǎo)致的病情惡化之后，應(yīng)高度警惕該病[3]。
三、IRIS臨床診斷
IRIS臨床表現(xiàn)形式多樣，目前尚缺乏公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指南。下述French MA等人IRIS診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床采用率最多和影響最大，可供臨床參考[4]：
1.主要標(biāo)準(zhǔn)：
①開(kāi)始HAART后，患者出現(xiàn)了不典型的機(jī)會(huì)性感染或者腫瘤、炎性反應(yīng)加劇和被感染組織的不典型炎性反應(yīng)。
②在開(kāi)始HAART前控制良好的病情，卻開(kāi)始HAART后出現(xiàn)了功能障礙或者原有病情惡化，而改變化排除了藥物毒性反應(yīng)或新發(fā)感染，與預(yù)期療效存在“矛盾”現(xiàn)象。
2.次要標(biāo)準(zhǔn)：
①CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)升高；
②對(duì)某些病原體的免疫特異性恢復(fù)；
③未進(jìn)行抗生素治療或腫瘤化療，知識(shí)堅(jiān)持原有的HAART方案，IRIS可以自發(fā)清除。
四、IRIS治療決策
目前，IRIS的治療沒(méi)有指南可遵循。尚未找到行之有效的解決方案，在攻克AIDS道路上，IRIS仍然是一個(gè)難題。IRIS治療原則是積極治療原發(fā)病，同時(shí)要優(yōu)化針對(duì)IRIS及潛在機(jī)會(huì)性感染的預(yù)處理。當(dāng)存在機(jī)會(huì)性感染時(shí)，應(yīng)針對(duì)病原體治療。治療的關(guān)鍵是早期診斷、鑒別藥物不良反應(yīng)和新發(fā)感染。鑒于結(jié)核IRIS發(fā)生率高，應(yīng)將結(jié)核檢查作為常規(guī)篩查，以便及時(shí)診斷和給予抗結(jié)核處理。
臨床治療IRIS，評(píng)估病情發(fā)生危險(xiǎn)和掌握開(kāi)始HAART的時(shí)機(jī)非常重要。AIDS診療指南第三版（2015 版）[5]明確指出：“成人及青少年開(kāi)始抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的時(shí)機(jī)：在開(kāi)始HAART 前，一定要取得患者的配合和同意，教育好患者服藥的依從性；如患者存在嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染和既往慢性疾病急性發(fā)作期，應(yīng)控制病情穩(wěn)定后開(kāi)始治療”。
臨床實(shí)踐中把握開(kāi)始HAART的時(shí)機(jī)，就必須了解風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估?；颊哌M(jìn)行HAART前的免疫狀態(tài)水平、是否存在機(jī)會(huì)性感染、開(kāi)始HAART與診治機(jī)會(huì)性感染的間隔時(shí)間等因素都與IRIS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，建議開(kāi)始HAART的時(shí)機(jī)應(yīng)該避開(kāi)上述風(fēng)險(xiǎn)，在開(kāi)始HAART前首先應(yīng)進(jìn)行全面的機(jī)會(huì)性感染的篩查。
如存在機(jī)會(huì)性感染，尤其處于高度免疫抑制狀態(tài)的患者，應(yīng)權(quán)衡利弊，慎重作出決定。要評(píng)估延遲HAART可能存在的危險(xiǎn)與因降低IRIS發(fā)生而獲得的受益。所以，HAART的時(shí)機(jī)較為合理的時(shí)間是在患者出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫缺陷前，并在已有機(jī)會(huì)性感染治療穩(wěn)定后。
出現(xiàn)IRIS時(shí)是否停用抗病毒藥物目前存在爭(zhēng)議，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為繼續(xù)使用抗病毒藥物是安全的，但是建議當(dāng)IRIS危及患者生命或者對(duì)激素治療沒(méi)有反應(yīng)時(shí)應(yīng)暫時(shí)中止HAART[2]。糖皮質(zhì)激素的使用在IRIS中目前也存在爭(zhēng)議[2-4]。
糖皮質(zhì)激素因其具有抗炎、抗毒素、抗休克、免疫抑制等作用被廣泛用于臨床，但由于其免疫抑制作用，在**S治療中被視為禁忌。然而IRIS是由于恢復(fù)了的免疫功能對(duì)病原體的過(guò)度免疫反應(yīng)而發(fā)生，使用糖皮質(zhì)激素減輕免疫反應(yīng)可使患者癥狀緩解，從而增加患者治療艾滋病的信心，提高患者的依從性。但對(duì)于IRIS反應(yīng)癥狀比較嚴(yán)重的患者，皮質(zhì)激素并不總是有效，需權(quán)衡利弊，考慮是否應(yīng)用[2]。
故是否停用抗病毒藥物及糖皮質(zhì)激素使用的療程、時(shí)機(jī)仍需要進(jìn)一步深入研究。
參考文獻(xiàn)
[1]劉敏,譚順,李奇穗,等.結(jié)核相關(guān)性免疫重建炎性綜合征發(fā)生率、臨床特征及危險(xiǎn)因素的回顧性分析. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2016, 38(17): 1954-1958
[2]劉猛,鄭煜煌,周建強(qiáng)，等.滋病HAART治療免疫重建炎性綜合征的好發(fā)因素和臨床特征.中華醫(yī)學(xué)雜志，2011,91（5）:304-308
[3]李文娟，焦洋，李太生.HIV/AIDS免疫重建炎性綜合征的診治.傳染病信息,2010,23(6):375-378
[4]吳巍，黃世敬，王階. HIV/AIDS患者免疫重建炎性綜合征研究進(jìn)展.首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009,30（5）:710-713
[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病學(xué)組.艾滋病診療指南第三版（2015 版）.中華臨床感染病雜志，8（5）:385-401
IRIS目前發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,可能與機(jī)體免疫功能失調(diào)等多種因素有關(guān)，其表現(xiàn)多種多樣。本篇復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，主要介紹HIV/AIDS相關(guān)的IRIS臨床表現(xiàn)特征、診斷、治療決策及預(yù)防策略。
圖片來(lái)源：123RF
一、何謂IRIS
盡早進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)是挽救AIDS患者生命的主要措施。所謂IRIS是指部分HIV/AIDS患者在進(jìn)行HAART后，盡管血漿HIV載量及CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均有所改善，卻出現(xiàn)臨床癥狀?lèi)夯踔了劳觯虬l(fā)生新的機(jī)會(huì)性感染等病理現(xiàn)象的臨床癥候群。IRIS易被誤診為其他新發(fā)感染或疾病，易導(dǎo)致患者再次住院，甚至中斷HAART治療。
二、IRIS臨床特征
臨床研究表明，結(jié)核病史HAART中最常見(jiàn)的臨床類(lèi)型之一，結(jié)核病是AIDS患者最常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染，結(jié)核與HIV相互影響，為我國(guó)AIDS患者住院治療的主要原因[1]。劉猛等研究中，47例IRIS患者中出現(xiàn)結(jié)核IRIS表現(xiàn)的占61.7%[2]。
結(jié)核IRIS發(fā)生率的報(bào)道差異較大，總體發(fā)生率為8%~43%，差異的主要原因與患者的流行病學(xué)背景、HAART治療時(shí)機(jī)甚至與結(jié)核IRIS定義有關(guān)[1]。結(jié)核IRIS幾乎占到所有IRIS的1/3。發(fā)生IRIS的危險(xiǎn)因素包括:患者合并肺外或播散性TB;HAART在抗TB治療6周內(nèi)開(kāi)始;HAART開(kāi)始時(shí)患者基線(xiàn)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低、病毒載量高。
該病表現(xiàn)為T(mén)B相關(guān)癥狀復(fù)發(fā)或惡化，如高熱、淋巴結(jié)腫大甚至化膿、肺部癥狀?lèi)夯蛴跋駥W(xué)病變加重。腹型TB相關(guān)IRIS表現(xiàn)為腹痛和梗阻性黃疸。中樞神經(jīng)系統(tǒng)TB相關(guān)IRIS出現(xiàn)較晚，一般在進(jìn)行HAART后5~10個(gè)月。
一旦出現(xiàn)，癥狀嚴(yán)重，故臨床應(yīng)高度警惕。目前缺乏該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于HIV合并結(jié)核患者，在進(jìn)行HAART后，尤其在最初2個(gè)月內(nèi)，如果癥狀發(fā)生惡化，在首先排除因抗結(jié)核治療失敗(因存在耐藥MTB或治療不充分所致)、出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)或其他機(jī)會(huì)性感染等導(dǎo)致的病情惡化之后，應(yīng)高度警惕該病[3]。
三、IRIS臨床診斷
IRIS臨床表現(xiàn)形式多樣，目前尚缺乏公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指南。下述French MA等人IRIS診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床采用率最多和影響最大，可供臨床參考[4]：
1.主要標(biāo)準(zhǔn)：
①開(kāi)始HAART后，患者出現(xiàn)了不典型的機(jī)會(huì)性感染或者腫瘤、炎性反應(yīng)加劇和被感染組織的不典型炎性反應(yīng)。
②在開(kāi)始HAART前控制良好的病情，卻開(kāi)始HAART后出現(xiàn)了功能障礙或者原有病情惡化，而改變化排除了藥物毒性反應(yīng)或新發(fā)感染，與預(yù)期療效存在“矛盾”現(xiàn)象。
2.次要標(biāo)準(zhǔn)：
①CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)升高；
②對(duì)某些病原體的免疫特異性恢復(fù)；
③未進(jìn)行抗生素治療或腫瘤化療，知識(shí)堅(jiān)持原有的HAART方案，IRIS可以自發(fā)清除。
四、IRIS治療決策
目前，IRIS的治療沒(méi)有指南可遵循。尚未找到行之有效的解決方案，在攻克AIDS道路上，IRIS仍然是一個(gè)難題。IRIS治療原則是積極治療原發(fā)病，同時(shí)要優(yōu)化針對(duì)IRIS及潛在機(jī)會(huì)性感染的預(yù)處理。當(dāng)存在機(jī)會(huì)性感染時(shí)，應(yīng)針對(duì)病原體治療。治療的關(guān)鍵是早期診斷、鑒別藥物不良反應(yīng)和新發(fā)感染。鑒于結(jié)核IRIS發(fā)生率高，應(yīng)將結(jié)核檢查作為常規(guī)篩查，以便及時(shí)診斷和給予抗結(jié)核處理。
臨床治療IRIS，評(píng)估病情發(fā)生危險(xiǎn)和掌握開(kāi)始HAART的時(shí)機(jī)非常重要。AIDS診療指南第三版（2015 版）[5]明確指出：“成人及青少年開(kāi)始抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的時(shí)機(jī)：在開(kāi)始HAART 前，一定要取得患者的配合和同意，教育好患者服藥的依從性；如患者存在嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染和既往慢性疾病急性發(fā)作期，應(yīng)控制病情穩(wěn)定后開(kāi)始治療”。
臨床實(shí)踐中把握開(kāi)始HAART的時(shí)機(jī)，就必須了解風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估?；颊哌M(jìn)行HAART前的免疫狀態(tài)水平、是否存在機(jī)會(huì)性感染、開(kāi)始HAART與診治機(jī)會(huì)性感染的間隔時(shí)間等因素都與IRIS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，建議開(kāi)始HAART的時(shí)機(jī)應(yīng)該避開(kāi)上述風(fēng)險(xiǎn)，在開(kāi)始HAART前首先應(yīng)進(jìn)行全面的機(jī)會(huì)性感染的篩查。
如存在機(jī)會(huì)性感染，尤其處于高度免疫抑制狀態(tài)的患者，應(yīng)權(quán)衡利弊，慎重作出決定。要評(píng)估延遲HAART可能存在的危險(xiǎn)與因降低IRIS發(fā)生而獲得的受益。所以，HAART的時(shí)機(jī)較為合理的時(shí)間是在患者出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫缺陷前，并在已有機(jī)會(huì)性感染治療穩(wěn)定后。
出現(xiàn)IRIS時(shí)是否停用抗病毒藥物目前存在爭(zhēng)議，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為繼續(xù)使用抗病毒藥物是安全的，但是建議當(dāng)IRIS危及患者生命或者對(duì)激素治療沒(méi)有反應(yīng)時(shí)應(yīng)暫時(shí)中止HAART[2]。糖皮質(zhì)激素的使用在IRIS中目前也存在爭(zhēng)議[2-4]。
糖皮質(zhì)激素因其具有抗炎、抗毒素、抗休克、免疫抑制等作用被廣泛用于臨床，但由于其免疫抑制作用，在**S治療中被視為禁忌。然而IRIS是由于恢復(fù)了的免疫功能對(duì)病原體的過(guò)度免疫反應(yīng)而發(fā)生，使用糖皮質(zhì)激素減輕免疫反應(yīng)可使患者癥狀緩解，從而增加患者治療艾滋病的信心，提高患者的依從性。但對(duì)于IRIS反應(yīng)癥狀比較嚴(yán)重的患者，皮質(zhì)激素并不總是有效，需權(quán)衡利弊，考慮是否應(yīng)用[2]。
故是否停用抗病毒藥物及糖皮質(zhì)激素使用的療程、時(shí)機(jī)仍需要進(jìn)一步深入研究。
參考文獻(xiàn)
[1]劉敏,譚順,李奇穗,等.結(jié)核相關(guān)性免疫重建炎性綜合征發(fā)生率、臨床特征及危險(xiǎn)因素的回顧性分析. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2016, 38(17): 1954-1958
[2]劉猛,鄭煜煌,周建強(qiáng)，等.滋病HAART治療免疫重建炎性綜合征的好發(fā)因素和臨床特征.中華醫(yī)學(xué)雜志，2011,91（5）:304-308
[3]李文娟，焦洋，李太生.HIV/AIDS免疫重建炎性綜合征的診治.傳染病信息,2010,23(6):375-378
[4]吳巍，黃世敬，王階. HIV/AIDS患者免疫重建炎性綜合征研究進(jìn)展.首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009,30（5）:710-713
[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病學(xué)組.艾滋病診療指南第三版（2015 版）.中華臨床感染病雜志，8（5）:385-401
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