近期發(fā)表于臨床腫瘤學(xué)雜志的一項2期臨床試驗結果顯示：一種可阻斷MET激活的新藥onartuzumab對非小細胞肺癌（NSCLC）療效顯著(zhù)。onartuzumab與 erlotinib聯(lián)合治療可使MET陽(yáng)性（經(jīng)免疫組化技術(shù)檢測）的非小細胞肺癌患者獲益。J Clin Oncol 2013 Oct 7

    基于上述結果，onartuzumab現已順利進(jìn)入3期臨床試驗階段，在該階段主要研究單藥（厄洛替尼+安慰劑）和聯(lián)合用藥（onartuzumab +厄洛替尼）對MET陽(yáng)性的非小細胞肺癌患者的療效。

    靶向作用于MET的激活過(guò)程

    來(lái)自美國納什維爾Sarah Cannon研究所的David Spigel教授是這項研究的主要參與者，他解釋說(shuō)MET是種在腫瘤細胞增殖擴散中扮演重要角色的跨膜型酪氨酸激酶。

    研究人員提到MET表達升高常見(jiàn)于非小細胞肺癌患者的腫瘤組織（據2005年《Cancer》刊發(fā)的一項研究結果顯示約有76%的患者M(jìn)ET表達陽(yáng)性）且提示預后不良。Cancer Res.2005;65:1479-1488

    此外，MET可能通過(guò)與表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）的協(xié)同作用在腫瘤的發(fā)病過(guò)程中起重要作用，且MET的激活可導致存在EGFR誘導突變的腫瘤患者對厄洛替尼產(chǎn)生耐藥性。

    因此研究者推測阻斷MET激活可使MET陽(yáng)性的非小細胞肺癌患者獲益，從而用于治療對厄洛替尼耐藥的腫瘤患者。

    為證實(shí)上述理論，研究人員開(kāi)展了一項納入137名非小細胞肺癌患者的2期臨床試驗，受試者被隨機分配到onartuzumab +厄洛替尼組或厄洛替尼+安慰劑組。從總體上看，兩組的無(wú)進(jìn)展生存期（2.2個(gè)月 vs 2.6個(gè)月）及總生存期（8.9個(gè)月 vs 7.4個(gè)月）均無(wú)顯著(zhù)差異。

    然而在MET陽(yáng)性的非小細胞肺癌患者（n=66）中卻有顯著(zhù)差異（128名患者中約52%為MET陽(yáng)性）。研究結果顯示，66名MET陽(yáng)性的非小細胞肺癌患者的總生存期是陰性患者的近三倍，onartuzumab +厄洛替尼組及厄洛替尼+安慰劑組的中位生存期分別為12.6個(gè)月和3.8個(gè)月（風(fēng)險比為0.37,P=0.002），厄洛替尼+onartuzumab組的無(wú)進(jìn)展生存期是厄洛替尼+安慰劑組的近兩倍（2.9個(gè)月 vs 1.5個(gè)月，HR為0.53,P=0.04）。

    而62名MET陰性的患者正好與之相反，onartuzumab +厄洛替尼組的預后遠遠不如厄洛替尼+安慰劑組。

    他們認為上述研究結果強調了診斷性檢測在藥品研發(fā)中的重要性。Onartuzumab較為常見(jiàn)的副作用包括水腫、發(fā)熱、乏力、失眠及肺炎等。

    作用機制不同？

    Spigel及其團隊稱(chēng)上述結果與此前一項研究中MET表達提示預后不良的結論一致，然而onartuzumab +厄洛替尼組的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期得到明顯改善的這一試驗結果，提示通過(guò)聯(lián)合用藥可抵消MET表達致預后不良的負面效應。

    有意思的是總生存期的改善程度遠遠超過(guò)無(wú)進(jìn)展生存期。研究人員認為“有效率低以及無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期的改善程度不成比例都提示onartuzumab阻斷MET陽(yáng)性患者體內的MET信號轉導通路的作用機制不同于其他受體型酪氨酸激酶抑制劑。”

    他們認為“MET可影響腫瘤的轉移擴散，因此onartuzumab可能不是直接抑制腫瘤的生長(cháng)，而是通過(guò)抑制腫瘤細胞的擴散浸潤來(lái)發(fā)揮作用。”

    據已發(fā)表的研究報告中稱(chēng)本次試驗還研究了關(guān)于肺癌患者對酪氨酸激酶抑制劑耐藥（如厄洛替尼和克唑替尼）的相關(guān)進(jìn)展，并探討了EGFR和MET參與的信號轉導通路以及聯(lián)合用藥治療肺癌的理論依據。

    關(guān)于MET

    MET是一種由c-met原癌基因編碼的蛋白產(chǎn)物，為肝細胞生長(cháng)因子受體，具有酪氨酸激酶活性，與多種癌基因產(chǎn)物和調節蛋白相關(guān)，參與細胞信息傳導、細胞骨架重排的調控，是細胞增殖、分化和運動(dòng)的重要因素。目前認為，MET與多種癌的發(fā)生和轉移密切相關(guān)，研究表明，許多腫瘤病人在其腫瘤的發(fā)生和轉移過(guò)程中均有MET過(guò)度表達和基因擴增。