紐約大學(xué)Langone醫學(xué)中心和其他地方的研究人員表示，阻斷激活腫瘤生長(cháng)所需的一種酶“開(kāi)關(guān)”的作用，將成為治療T細胞急性淋巴細胞白血病的一種實(shí)用策略。

    來(lái)自紐約大學(xué)Langone醫學(xué)中心的研究人員稱(chēng)，開(kāi)發(fā)中的“表觀(guān)遺傳”新藥或可作為T(mén)細胞急性淋巴細胞白血病（T-ALL）患者第一個(gè)替代標準化療的治療方案。

    每年在美國，500名確診罹患這一侵襲性疾病的青少年和年輕人中大約有四分之一的人，不會(huì )對靶向癌細胞的標準化療產(chǎn)生反應。

    在即將發(fā)表于10月23日《自然》（Nature）紙質(zhì)版上的一篇研究論文中，紐約大學(xué)Langone醫學(xué)中心的研究小組通過(guò)利用小鼠和人類(lèi)實(shí)驗室細胞展開(kāi)研究，斷定JMJD3酶通過(guò)除去一個(gè)蛋白質(zhì)上的化學(xué)甲基充當了癌癥的“on”開(kāi)關(guān)。而稱(chēng)作為PRC2的酶則可發(fā)揮腫瘤抑制作用使得該蛋白甲基化，轉而充當了癌細胞增殖的“off”開(kāi)關(guān)。

    在以往的研究中該研究小組曾證實(shí)，PRC2失穩定和脫離可導致NOTCH1生物信號通路激活——這是在許多癌癥中常見(jiàn)的一個(gè)過(guò)程，而在至少一半的T細胞急性淋巴細胞白血病患者中尤其活躍。

    此項研究的高級研究員、紐約大學(xué)Langone醫學(xué)中心生物學(xué)家Iannis Aifantis博士說(shuō)：“我們的研究結果顯示出了在轉錄水平上抗擊這一疾病的極大前景。我們是通過(guò)阻斷一些酶的作用控制與白血病相關(guān)的蛋白質(zhì)轉錄，而非嘗試直接抑制癌基因。”

    研究人員說(shuō)，葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）制藥公司已經(jīng)在開(kāi)發(fā)一種叫做GSKJ4的實(shí)驗化合物，GSKJ4的治療路徑遵循了新研究中揭示的這一生物路線(xiàn)圖。Aifantis說(shuō)，如果在進(jìn)一步的測試中GSKJ4能夠發(fā)揮作用阻止JMJD3失穩定及逐出PRC2,它有可能為成為幾十年來(lái)替代標準化療針對這種形式白血病的第一個(gè)治療方案。

    Aifantis說(shuō)：“揭示出JMJD3的作用，并成功地阻斷該酶停止了腫瘤的發(fā)展，表明這些針對T細胞急性淋巴細胞白血病的新療法不僅是理論上的，也是實(shí)際可行的。”

    Aifantis說(shuō)，自2012年在《自然-醫學(xué)》（Nature medicine）雜志上首次報道白血病中的這一現象以來(lái)，最新的研究發(fā)現是他的小組數年來(lái)開(kāi)展研究工作，旨在精確地揭示出PRC2抑制腫瘤生長(cháng)的機制所達到的一個(gè)**。在當前的研究中，他們明確地闡明了去甲基化是如何觸動(dòng)一連串事件將PRC2逐出細胞，由此除去PRC2對NOTCH1的抑制，使得NOTCH1能夠直接結合并激活致癌基因的。

    具體說(shuō)來(lái)，他們將焦點(diǎn)放在了由PRC2控制并甲基化的一個(gè)蛋白：histone 3 lysine 27 （H3K27），以及與H3K27密切相關(guān)的兩種酶JMJD3及UTX上。

    研究發(fā)現，在腫瘤生長(cháng)和發(fā)展的所有階段JMJD3在小鼠和人類(lèi)白血病細胞中均高度活化。相比之下，在白血病中UTX并沒(méi)有過(guò)量生成，但它在非癌性小鼠和人類(lèi)細胞中高度活化。當用實(shí)驗藥物GSKJ4處理小鼠和人類(lèi)白血病細胞時(shí)，JMJD3活性終止，所有癌細胞最終死亡。

    隨后的遺傳實(shí)驗表明，在無(wú)法生成JMJD3的培育白血病小鼠中NOTCH1活性下降，而UTX活性仍維持在相同水平。他們發(fā)現在沒(méi)有UTX的培育小鼠中疾病以更快的速度發(fā)展，而如果生成UTX,小鼠生存的時(shí)間則更長(cháng)。這些研究結果表明UTX的生成控制了幾種腫瘤抑制基因。

    為了進(jìn)一步證實(shí)他們的研究發(fā)現，研究人員篩查了來(lái)自T細胞急性淋巴細胞白血病兒童和成人的200多份血液樣本，揭示出了UTX的幾種常見(jiàn)突變。

    Aifantis表示正在計劃測試GSKJ4對抗移植到小鼠體內的人類(lèi)白血病細胞的療效。還會(huì )利用其他一些實(shí)驗在白血病動(dòng)物中聯(lián)合使用這一藥物分子和標準化療。

    “我們的研究報告為大家提供了一個(gè)有價(jià)值的警示，像T細胞急性淋巴細胞白血病一類(lèi)的癌癥可以有多么的復雜，一些酶可以在腫瘤生長(cháng)和抑制中發(fā)揮許多甚至是相反的作用。”