現任西班牙瓦爾德希伯倫大學(xué)腫瘤研究所（VHIO）轉化研究中心主任和加泰隆尼亞先進(jìn)研究所（ICREA）教授的Joan Seoane博士，多年來(lái)領(lǐng)導研究小組主要從事膠質(zhì)母細胞瘤的分子機理研究工作。近日，該研究小組在鑒別了一種名為USP15的蛋白分子特征后，證實(shí)它在癌癥中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。這一研究發(fā)現在線(xiàn)發(fā)表在2月19日的《自然—醫學(xué)》（Nature Medicine）雜志上。

    研究人員證實(shí)USP15通過(guò)激活TGFβ信號通路促進(jìn)了癌癥進(jìn)展。TGF?在膠質(zhì)母細胞瘤中扮演了一個(gè)極其重要的致癌因子的角色，通過(guò)發(fā)揮強大的免疫抑制功能使得腫瘤能夠逃逸宿主免疫系統的攻擊。此外，TGFβ還可充當血管生成因子誘導血管生成，促進(jìn)腫瘤侵襲，激活癌癥干細胞，并可誘導某些腫瘤轉移。

    USP15：TGFβ鏈式反應核心“生物恒溫器”

    Seoane博士研究小組揭示USP15酶充當了TGFβ鏈式反應的活化因子。在腫瘤中，USP15基因擴增會(huì )導致TGF?異常激活，使USP15-TGF?軸失去調控。

    USP1調控TGFβ的活性的方式，與恒溫器調控溫度非常相似。當TGFβ活性過(guò)高時(shí)，USP15抑制其活性；而TGFβ活性過(guò)低時(shí)，USP15又轉而提高其活性，以求將TGFβ維持在最佳的活性水平。

    蛋白質(zhì)的穩定性可通過(guò)泛素的清除或積聚來(lái)進(jìn)行調節，泛素決定哪些分子需要清除。這一過(guò)程受到去泛素化酶（ deubiquitinating enzyme, DUBs）的精確調控，例如USP15就能對某些生理條件下蛋白質(zhì)的正常水平起決定性的作用。通過(guò)這種方式，USP15參與調控和調節了TGFβ受體穩定性，從而影響了信號的活化。

    在某些腫瘤中當基因突變使得USP15基因擴增或酶生成過(guò)量時(shí)，問(wèn)題就出現了。恒溫器發(fā)生故障，僅能感知“冷”，于是導致了TGFβ信號通路過(guò)度激活。由于在其他類(lèi)型的癌癥諸如乳腺癌、卵巢癌等均發(fā)現有USP15基因激活，因此表明這一現象并非僅存在于膠質(zhì)母細胞瘤中。

    Joan Seoane博士解釋說(shuō)：“當我們在一種人類(lèi)膠質(zhì)膜細胞瘤模型中抑制USP15時(shí)，證實(shí)TGFβ活性受到了抑制，腫瘤形成終止。USP15調控了腫瘤進(jìn)展，在癌癥中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。

    DUBs：靶向治療的一條新途徑

    有時(shí)候科學(xué)家們發(fā)現了有潛力的高效治療靶標，然而受到它們的生物化學(xué)特征限制無(wú)法將其運用到藥物開(kāi)發(fā)中去。”一般情況下，酶——尤其是去泛素化酶（DUBs）例如USP15，可輕易使其失活，因此是理想的治療靶標，“Seoane說(shuō)：”我們的研究結果為改善癌癥患者的治療帶來(lái)了新希望。