內容概要：編者按：在歷經(jīng)半年的精心準備之后，中國醫師協(xié)會(huì )內分泌代謝科醫師分會(huì )于近期公布了《2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥應用原則的專(zhuān)家共識》，由此填補了國內該領(lǐng)域指南/共識的空白。該共識是在充分參考國內外指南、充分復習大量文獻、充分專(zhuān)家討論的基礎上制定的，對不同腎功能分期患者如何選擇口服降糖藥進(jìn)行了建議和指導。《國際糖尿病》特邀諶貽璞教授和郭曉蕙教授對該共識制定的背景、目的及主要內容進(jìn)行解讀。

　　重視慢性腎臟病患者降糖治療的安全性

　　首都醫科大學(xué)附屬北京安貞醫院諶貽璞教授訪(fǎng)談

　　Q: 目前我國慢性腎臟病（CKD）的流行情況如何？
　　A: 從本世紀開(kāi)始，國內由北京大學(xué)第一醫院王海燕教授領(lǐng)頭開(kāi)展了一系列有關(guān)CKD的流行病學(xué)調查，我本人也曾對云南西雙版納和內蒙古呼倫貝爾地區少數民族的CKD患病情況進(jìn)行過(guò)調查，廣州余學(xué)軍教授對**地區也進(jìn)行過(guò)流調。這些流調結果顯示，我國成人CKD患病率大約在10%~13%，這與國際上報道的患病率相當。王海燕教授在2009~2010年期間，聯(lián)合全國許多省份的腎科醫生開(kāi)展了一項全國抽樣調查顯示，我國成人CKD的患病率是10.8%，該結果發(fā)表在《柳葉刀》雜志上。由此可見(jiàn)，我國CKD患病率是相當高的。

　　Q: CKD患者如何實(shí)現降糖治療的安全性？
　　A: 在腎功能減退的情況下，口服降糖藥及其活性代謝產(chǎn)物有可能因代謝障礙而發(fā)生蓄積。例如，磺脲類(lèi)藥物在體內蓄積會(huì )導致低血糖；雙胍類(lèi)藥物蓄積則可能導致乳酸酸中毒，盡管乳酸酸中毒的發(fā)病率不高，但一旦發(fā)生就會(huì )造成很?chē)乐睾蠊@是需要引起我們重視的。
　　在一部分慢性腎功能不全患者中，胰島素的降解和排泄出現障礙，因此容易蓄積而引發(fā)低血糖。但是，也有一部分患者在尿毒素的作用下產(chǎn)生胰島素抵抗，從而使得胰島素需要加量。鑒于目前臨床很難區分這兩種情況，因此從小劑量起始、逐漸增加胰島素劑量的做法是比較安全的。

　　Q: 您如何評價(jià)格列奈類(lèi)藥物在CKD患者中的應用？
　　A:格列奈類(lèi)藥物是口服降糖藥中的一個(gè)重要類(lèi)別，目前臨床常用的包括瑞格列奈和那格列奈兩種。對于瑞格列奈，無(wú)論是糖尿病治療共識還是在腎功能不全患者中進(jìn)行的研究都一致顯示它可以在CKD1~5期足量使用，并不會(huì )產(chǎn)生藥物蓄積及增加低血糖風(fēng)險。而對于那格列奈，其中間代謝產(chǎn)物M1有輕度的降糖活性（仍然有促胰島素分泌作用，效力是其原型的1/5），因此M1的蓄積有可能造成低血糖，為此本次專(zhuān)家共識建議在CKD3b~4期患者中減量使用，以防出現低血糖。

　　Q: CKD患者開(kāi)始透析治療的時(shí)機是什么？
　　A: 相對于非糖尿病CKD患者而言，糖尿病腎病患者進(jìn)行腎臟替代治療的時(shí)機更早。具體而言，國內CKD患者常在血清肌酐>8 mg/dl（707 μmol/L）或腎小球濾過(guò)率（GFR）<10 ml/min/1.73m2時(shí)進(jìn)行透析，而糖尿病患者則在血清肌酐>6 mg/dl（530.4 μmol/L）或GFR<15~20 ml/min/1.73m2時(shí)就進(jìn)行透析。

　　Q: 透析患者在使用口服降糖藥方面有何注意事項？
　　A:透析患者的降糖藥應用原則與糖尿病合并CKD患者相一致，此外還需注意藥物是否能夠被透析所清除，這主要決定于藥物的血漿蛋白結合率：蛋白結合率高則難以透出；蛋白結合率低則能夠被透析清除，而需要在透析后補充藥物劑量。

　　瑞格列奈可以安全地應用于慢性腎臟病全程

　　北京大學(xué)第一醫院郭曉蕙教授訪(fǎng)談

　　Q: 《2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥應用原則的專(zhuān)家共識》的制定目的是什么？
　　A: 由于糖尿病的流行，包括內分泌科在內的很多臨床科室都會(huì )遇到合并CKD的糖尿病患者，也因此都要面臨為這類(lèi)患者選擇降糖藥物的問(wèn)題。鑒于此，中國醫師協(xié)會(huì )內分泌代謝科醫師分會(huì )在大量文獻及循證證據的基礎上，制定了該共識，以期為臨床醫生提供臨床診療建議和指導，使這部分患者的降糖治療有據可依。

　　Q: 2型糖尿病合并CKD患者在選擇口服降糖藥時(shí)應考慮哪些因素？
　　A: 應考慮兩方面因素：①患者因素，如患者的血糖情況、腎功能情況等；②藥物因素，如這些降糖藥物在體內的代謝過(guò)程、是否通過(guò)腎臟排泄、代謝產(chǎn)物是否有降糖活性等。

　　Q: 哪種口服降糖藥在不同腎功能的CKD患者中適用范圍最廣？
　　A: 就目前上市的口服降糖藥而言，瑞格列奈可以安全地應用于CKD全程（CKD 1~5期）而不會(huì )發(fā)生嚴重的不良反應，這是其他口服降糖藥所無(wú)法比擬的（表1）。在臨床上，對于CKD 1~3期患者，瑞格列奈無(wú)需調整劑量；對于CKD4~5期患者，瑞格列奈也無(wú)需調整劑量，若為起始用藥則推薦從每餐前0.5 mg開(kāi)始使用。

　　Q: 瑞格列奈在腎功能不全患者中應用的優(yōu)勢是什么？
　　A:一方面，瑞格列奈主要通過(guò)肝膽系統進(jìn)行代謝和排泄；另一方面，該藥物的代謝產(chǎn)物沒(méi)有降糖活性，因此更為安全。而且，瑞格列奈的作用和代謝時(shí)間非常短，因此低血糖風(fēng)險較小，在重度腎功能不全患者中也有證據顯示其并未顯著(zhù)增加低血糖風(fēng)險。另外，瑞格列奈的降糖作用非常明確，能夠有效控制糖尿病患者的高血糖狀態(tài)。

　　瑞格列奈安全性證據

　　●瑞格列奈在CKD患者體內無(wú)蓄積：受試者被分為腎功能正常組、輕/中度CKD組、重度CKD組，連續7天服用瑞格列奈，結果顯示：各組內比較，第1天與第7天血藥濃度[In(Cmax)]無(wú)統計學(xué)差異；CKD組與腎功能正常組相比，血藥濃度[In(Cmax)]無(wú)統計學(xué)差異。（CliniPharmacol Ther. 2000;67(1):7-15.）

　　●在腎功能不全患者，瑞格列奈未顯著(zhù)增加低血糖風(fēng)險：在導入期（繼續入組前降糖治療），受試者的低血糖發(fā)生率隨腎功能損害加重而增加；在瑞格列奈治療期，低血糖發(fā)生率與腎功能損害程度不相關(guān)。（Diabetes Care. 2003;26(3):886-891.）

　　●不同程度腎功能不全患者均可處方瑞格列奈：2012年西班牙一項研究顯示，在GFR 45~59 ml/min/1.73m2患者中瑞格列奈使用率為38.9%，在GFR 15~29

　　ml/min/1.73m2患者中這一比例增加至76.7%。相比之下，二甲雙胍、磺脲、DPP-4抑制劑均表現為隨腎功能惡化而使用率下降。（Nefrologia.2012;32(3):367-373.）

　　●透析不影響瑞格列奈的作用：藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，與正常腎功能和腎功能不全（包括輕中度和重度）患者相比，透析患者的最大血藥濃度或到達最大血藥濃度的時(shí)間并無(wú)顯著(zhù)差異