在故事的初始,研究人員緊密觀(guān)測了一種稱(chēng)作早幼粒白血病基因(PML)編碼的蛋白質(zhì).研究人員探討了PML在導致mTOR抑制劑治療耐受中的作用.他們發(fā)現當用靶向mTOR信號的藥物治療膠質(zhì)母細胞瘤患者時(shí),PML水平顯著(zhù)升高.此外,他們還發(fā)現PML上調導致了腫瘤細胞對mTOR抑制劑耐藥.而如果他們抑制腫瘤細胞上調PML蛋白,腫瘤細胞則會(huì )對mTOR抑制劑治療產(chǎn)生反應死亡.

"當我們觀(guān)察體內模型中的細胞和臨床治療患者時(shí),發(fā)現很明顯膠質(zhì)母細胞瘤強有力地調控PML,使得它們逃脫了mTOR抑制劑治療的效應,"論文的資深作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校Ludwig研究所成員Paul Mischel博士說(shuō).

"我們的研究團隊猜想,如果我們能夠利用一種藥理學(xué)方法來(lái)除掉PML,將之與一種mTOR抑制劑組合,它有可能會(huì )改變細胞反應,從終止生長(cháng)轉為導致細胞死亡.問(wèn)題是如何做到?"Mischel說(shuō).

先前的研究表明利用低劑量的砷可以導致白血病患者體內的PML蛋白降解.研究小組猜想,加入砷能夠降解PML,它或許能夠逆轉mTOR抑制劑耐藥.在小鼠中聯(lián)合使用mTOR和低劑量的砷確實(shí)顯現出協(xié)同效應,小鼠腫瘤細胞大量死亡,腫瘤顯著(zhù)縮小,且沒(méi)有不良副作用.

Mischel 說(shuō):"當前的治療會(huì )關(guān)閉mTOR信號通路,導致PML上調.腫瘤細胞由此匿藏起來(lái),等待靶信號恢復.當加入低劑量的砷時(shí),它不僅阻止了細胞復返,還關(guān)閉了逃生之路殺死腫瘤細胞."

這些研究結果提供了初步的臨床證據表明,在小鼠和患者中mTOR抑制促進(jìn)了PML上調,介導了耐藥.當研究人員對mTOR抑制劑治療前后來(lái)自患者的組織樣品進(jìn)行檢測時(shí),證實(shí)了臨床相關(guān)性,確定在mTOR抑制劑治療后PML顯著(zhù)增高.

"這些數據表明了一種治療膠質(zhì)母細胞瘤的潛在新方法.我們正進(jìn)一步在人體中測試其可能性,"Mischel說(shuō).