近日，斯坦福大學(xué)的科學(xué)家揭示了轉分化過(guò)程中的三個(gè)轉錄因子分別的作用，并逐步解析了這幾種作用因子先后的作用順序，以及關(guān)鍵的決定因素。

    相關(guān)研究論文刊登在了近期出版的《細胞》（Cell）雜志上。文章的通訊作者是斯坦福大學(xué)的 Marius Wernig 教授， Wernig 教授是干細胞轉分化（Transdifferentiation）研究領(lǐng)域的大師，他領(lǐng)導的研究組在將體細胞誘導轉變成另外一種細胞研究方面獲得了許多重要的成果，曾于 2010 年率先在嚙齒類(lèi)動(dòng)物皮膚細胞中實(shí)現了將皮膚細胞轉換成神經(jīng)元這一轉換。
 

    轉分化是指一種類(lèi)型的分化細胞轉變成另一種類(lèi)型的分化細胞的技術(shù)，如水母橫紋肌細胞經(jīng)轉分化可形成神經(jīng)細胞、平滑肌細胞、上皮細胞，甚至可形成刺細胞。這一技術(shù)能繞開(kāi)了 iPS ——誘導多能干細胞于 2007 年首次誕生，這標志著(zhù)干細胞科學(xué)研究進(jìn)入一個(gè)新紀元，干細胞研究將不再自動(dòng)關(guān)聯(lián)到備受爭議的胚細胞上。

    然而關(guān)于這種新技術(shù)的基礎分子作用機制，至今科學(xué)家們了解的并不多。在這篇文章中，Wernig 教授等人揭示了由成纖維細胞向神經(jīng)細胞的直接轉分化過(guò)程中的一種重要層級機制（Hierarchical Mechanism），這將有助于解析轉分化精確的作用分子機理。

    研究人員利用轉錄因子 Ascl1 , Brn2 以及 Myt1l 進(jìn)行轉分化，其中 Ascl1 能作為一種靶向前驅因子，迅速占據成纖維細胞中最同源的基因組位點(diǎn)。而 Brn2 和 Myt1l 則本身并不會(huì )直接接近成纖維細胞的染色質(zhì)： Brn2 通過(guò) Ascl1 召集到后者的基因組位點(diǎn)。

    研究人員發(fā)現宿主細胞中出現了一種獨特的染色質(zhì)標記，能預測不同細胞類(lèi)型中 Ascl1 的前驅活性，而且研究人員還發(fā)現 Zfp238 是 Ascl1 的一個(gè)關(guān)鍵靶基因，在iN細胞重編程過(guò)程中能部分替代 Ascl1 .

    這些研究結果指出，轉錄因子之間的精確配合，以及關(guān)鍵靶基因上的染色質(zhì)變化是轉分化為神經(jīng)細胞，和其它細胞類(lèi)型的關(guān)鍵決定因素。

    Wernig 研究組曾實(shí)現了嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)皮膚細胞轉換成神經(jīng)元的研究，他們還在原有的三個(gè)轉錄因子基礎上，添加了一個(gè)螺旋環(huán)螺旋轉錄因子NeuroD1,成功地將人類(lèi)胚胎及新生兒的皮膚纖維細胞成功地誘導為功能性神經(jīng)細胞。這些細胞不僅顯示典型的神經(jīng)元形態(tài)，表達多種神經(jīng)元標志蛋白。并且能夠產(chǎn)生動(dòng)作電位。當研究人員將這些神經(jīng)細胞與原代小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元進(jìn)行共培養時(shí)，證實(shí)它們能夠形成神經(jīng)突觸并傳到信號。

    此外這一研究組還曾完成了將終末分化肝細胞轉分化成功能性神經(jīng)元的轉分化，并通過(guò)單細胞，和全基因組表達分析，證明了這些細胞不僅誘導產(chǎn)生了神經(jīng)細胞轉錄組，而且沉默了原有轉錄組。