阿法骨化醇（阿法迪三）通過(guò)改善肌力來(lái)治療骨質(zhì)疏松癥和預防骨折

    骨質(zhì)疏松癥是 一種退化性疾病，可發(fā)生于不同性別和年齡的人群，但多見(jiàn)于絕經(jīng)后女性和老年男性。2006年全國大規模流行病學(xué)調查顯示，在50歲以上人群中，以椎體和股 骨頸骨密度值為基礎的骨質(zhì)疏松癥總患病率在女性為20.7%,男性為14.4%.60歲以上人群中骨質(zhì)疏松癥的患病率明顯增高，女性尤為突出。

    骨質(zhì)疏松癥的嚴重后果是發(fā)生骨質(zhì)疏松性（OP）骨折，導致病殘率和死亡率升高。值得強調的是，骨質(zhì)疏松性骨折是可防、可治的。

    多項研究顯示，活性維生素D類(lèi)似物阿法骨化醇可增加骨密度、增強肌力、減少跌倒、預防骨折發(fā)生，被多項國內外骨質(zhì)疏松癥指南一致推薦用于骨質(zhì)疏松癥的治療。
 

    阿法骨化醇提高肌力作用受指南推薦

    在 2011年中國《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》（簡(jiǎn)稱(chēng)中國指南）、2013年歐洲《絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥診治指南》（簡(jiǎn)稱(chēng)歐洲指南）、2013年美國《防止 骨質(zhì)疏松癥醫師指南》（簡(jiǎn)稱(chēng)美國指南）和2011年日本《骨質(zhì)疏松癥防止指南》（簡(jiǎn)稱(chēng)日本指南）中，普通維生素D均被作為骨健康的基礎營(yíng)養物加以推薦，不 作為治療藥物。

    活性維生素D及其類(lèi)似物在改善骨質(zhì)疏松癥癥狀、骨密度及骨質(zhì)流失、提高肌力、預防跌倒、減少骨折方面均有明確證據。

    因此，活性維生素D及其類(lèi)似物如阿法骨化醇受到國內外多項指南推薦用于骨質(zhì)疏松癥的藥物治療，并且在提高肌力方面，活性維生素D及其類(lèi)似物是唯一一類(lèi)受到中國指南、歐洲指南和日本指南推薦的抗骨質(zhì)疏松癥藥物。

    對于鈣劑，中國指南、歐洲指南、美國指南和日本指南均推薦其作為骨質(zhì)疏松癥的基礎干預措施。美國指南較少推薦活性維生素D,因此，對鈣的推薦劑量較大。

    而中國指南、歐洲指南、日本指南推薦應用活性維生素D,因此，并不需要同時(shí)攝取大劑量的鈣，同時(shí)又充分利用了活性維生素D對肌肉和骨骼的直接作用。

    中國指南指出，應注意避免超大劑量補充鈣劑可能導致的潛在腎結石和心血管疾病的風(fēng)險增加。美國指南也指出，>1200——1500 mg/d的鈣劑可能益處有限，可能增加腎結石或心血管病的發(fā)病危險。

    2011年一項薈萃分析顯示，未與維生素D聯(lián)合的鈣劑補充，增加心肌梗死風(fēng)險達30%左右。日本指南指出，一次不要進(jìn)行500 mg以上的補鈣。
 

    阿法骨化醇提高肌力作用在骨質(zhì)疏松癥治療中的臨床價(jià)值

    阿法骨化醇具有增強肌力的作用，肌力下降和跌倒是骨質(zhì)疏松性骨折的重要原因之一，而肌力的重要性長(cháng)期被忽視。阿法骨化醇通過(guò)對骨骼和肌肉的雙重效應，降低骨質(zhì)疏松癥和跌倒風(fēng)險，從而減少了骨折。

    費 哈爾（Verhaar）等研究發(fā)現，對于老年女性，阿法骨化醇顯著(zhù)增強下肢肌肉力量。最新的一項研究發(fā)現，阿法骨化醇可顯著(zhù)增強絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性（年 齡<68歲）的背部肌力（Am J Phys Med Rehabil 2013 ,92:101）。中國指南、歐洲指南和日本指南均明確指出，阿法骨化醇可提高老年人肌力、預防跌倒。

    在增加鈣吸收方面，研究顯示，對于椎體骨折的老年女性，阿法骨化醇（0.5 μg）較普通維生素D2（500——1000 IU）在增加鈣吸方面更具優(yōu)勢（Osteoporos Int 1996,6:284）。

    在 增加骨密度方面，對于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性，研究發(fā)現，阿法骨化醇較普通維生素D顯著(zhù)增加腰椎骨密度（Rheumatol Int 2006,26:445）；在降低跌倒、骨折發(fā)生率方面，對于骨質(zhì)疏松癥男性，一項前瞻性研究證實(shí)，阿法骨化醇較普通維生素D顯著(zhù)降低跌倒、新發(fā)椎體骨折 和非椎體骨折發(fā)生率（Rheumatol Int 2013,33:637）。上述多效性作用使得阿法骨化醇對改善跌倒和骨折產(chǎn)生“疊加效應”.

    阿法骨化醇聯(lián)用策略?xún)?yōu)化治療骨質(zhì)疏松癥的療效

    阿法骨化醇與普通維生素D 普通維生素D在體內需要經(jīng)過(guò)肝25羥化酶和腎1α羥化酶兩步羥化，才能轉化為具有生理作用的活性維生素D.

    因此，普通維生素D其實(shí)是原料，多數情況下只是作為一種營(yíng)養素，用于維生素D缺乏及防止骨質(zhì)疏松癥的基本健康補充劑，而不是骨質(zhì)疏松癥的治療藥物。

    骨質(zhì)疏松癥患者多為老年患者，隨著(zhù)年齡增長(cháng)，腎1α羥化酶水平降低，體內活性維生素D的水平降低，加上維生素D受體（VDR）數量減少，使體內活性維生素D處于相對不足的狀態(tài)，患者雖常規補充足夠的普通維生素D,但并不能完全糾正體內活性維生素D的不足。

    阿法骨化醇無(wú)需經(jīng)過(guò)腎1α-羥化酶羥化，很容易經(jīng)過(guò)肝25羥化酶所羥化產(chǎn)生活性維生素D,以彌補體內活性維生素D的不足，尤其適合老年人。因此，對于老年人，補充普通維生素D的同時(shí)，仍需要補充阿法骨化醇等活性維生素D或其類(lèi)似物。

    阿法骨化醇與雙膦酸鹽 雙膦酸鹽是強效的抗骨吸收藥物，而阿法骨化醇可以防止雙膦酸鹽所致的低鈣血癥，從而防止甲狀旁腺激素分泌過(guò)多引起的副作用，因此，兩藥同時(shí)使用比單用效果更佳。

    一項日本骨質(zhì)疏松癥干預試驗研究顯示，阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇治療并未更有效預防整體椎體骨折，但亞組分析顯示，聯(lián)合治療更有效預防嚴重脊椎畸形、多個(gè)常發(fā)椎體骨折和非負重性椎體骨折。

    另一項德國AAC研究顯示，阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇在提高骨密度、減少跌倒和新發(fā)骨折方面優(yōu)于阿倫膦酸鈉加普通維生素D或單用阿法骨化醇治療。

    ALFA研究也再次證實(shí)，阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇比阿侖膦酸鈉單用更進(jìn)一步減少骨折事件的發(fā)生。

    但并不是說(shuō)阿侖膦酸鈉與活性維生素D合用的同時(shí)就不再需要補充普通維生素D,因為補充活性維生素D并不能糾正體內維生素D的缺乏狀態(tài)。因此，如果缺乏足夠的陽(yáng)光照射，普通維生素D需要常規補充。

    阿法骨化醇體內代謝平穩，安全穩定

    目前臨床應用的活性維生素D及其類(lèi)似物包括阿法骨化醇和骨化三醇。值得注意的是，阿法骨化醇的代謝方式和骨化三醇不同，需要在肝臟或其他組織細胞中進(jìn)行25 位的羥化才能起作用，因此使得最終進(jìn)入血漿中的活性維生素D水平更加接近生理水平，并且可使血藥濃度較長(cháng)時(shí)間維持穩定，不易引起血鈣的明顯波動(dòng)和其他毒副 作用。

    而骨化三醇本身就是活性維生素D,服用后循環(huán)中的活性維生素D水平快速上升，在正常起效范圍內的時(shí)間很短，然后又快速下降，這就造成了高鈣血癥的機會(huì )增多以及作用的時(shí)間縮短。

    研究也證實(shí)，阿法骨化醇較骨化三醇更少發(fā)生高鈣血癥。此外，多項研究顯示，與骨化三醇相比，阿法骨化醇治較少發(fā)生高尿鈣癥。

    阿法骨化醇是一種活性維生素D類(lèi)似物，可用于骨質(zhì)疏松的治療。多項研究證實(shí)，阿法骨化醇具有多效性，可增加腸鈣吸收和骨密度、增強肌力、減少跌倒、降低骨折發(fā)生率，并且長(cháng)效、安全。

    此外，研究還證實(shí)，阿法骨化醇聯(lián)合阿侖膦酸鈉療效更佳。因此，治療骨質(zhì)疏松的藥物，阿法骨化醇不失為好的選擇。