5月11日，Plos One在線發(fā)表了中科院上海生命科學(xué)研究院生化與細(xì)胞所季紅斌研究組、劉新垣研究組與美國哈佛大學(xué)Dr. Kwok-Kin Wong合作的最新研究成果Temporal Dissection of K-rasG12D Mutant In Vitro and In Vivo Using a Regulatable K-rasG12D Mouse Allele，揭示了K-ras突變體在肺癌發(fā)生、發(fā)展及存活中的重要作用。

    肺癌是嚴(yán)重危害我國人民生命健康的重大疾病之一，揭示其中關(guān)鍵的致病基因在肺癌發(fā)生發(fā)展及存活中的作用將為臨床上肺癌的“個體化”分子靶向治療提供潛在的藥靶和新的策略；而可時空調(diào)控基因表達(dá)的小鼠模型能夠更好地促進(jìn)肺癌發(fā)病分子機(jī)理的研究。目前國際上應(yīng)用最廣泛的肺癌動物模型就是LSL-K-rasG12D小鼠模型，可以通過鼻腔滴入攜帶Cre表達(dá)基因的腺病毒或與肺上皮細(xì)胞特異性的Cre轉(zhuǎn)基因小鼠雜交來實(shí)現(xiàn)K-ras突變體的激活，從而導(dǎo)致肺癌的發(fā)生；而該模型唯一的缺點(diǎn)就是K-ras突變體一旦激活，就無法調(diào)控其表達(dá)和活性。

    最近，季紅斌研究組、劉新垣研究組等在LSL-K-rasG12D小鼠模型基礎(chǔ)上，構(gòu)建了一個可時空調(diào)控K-ras突變體表達(dá)的小鼠模型LSL-ER-K-rasG12D；該小鼠的ER-KrasG12D的表達(dá)可被CRE誘導(dǎo)，而ER-K-rasG12D蛋白的激活可通過Tamoxifen來調(diào)控。在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中的研究表明，Tamoxifen處理可以誘導(dǎo)ER-K-rasG12D的激活，促進(jìn)細(xì)胞異常增殖、惡性轉(zhuǎn)化以及侵襲和浸潤；而Tamoxifen去除后，小鼠胚胎成纖維細(xì)胞增殖、惡性轉(zhuǎn)化及侵襲能力可基本恢復(fù)到正常水平；動物體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，通過腹腔注射小鼠Tamoxifen可持續(xù)激活K-rasG12D并促進(jìn)小鼠肺部腫瘤的早期發(fā)生，而Tamoxifen撤掉后大部分的肺部腫瘤會發(fā)生細(xì)胞凋亡。

    該工作在很大程度上提高了人們對K-ras突變體在肺癌發(fā)生、發(fā)展及存活中作用的認(rèn)識，并為將來深入研究肺癌發(fā)病分子機(jī)理提供一個較為理想的研究體系，對新型肺癌小鼠模型的建立和發(fā)展具有重要意義。